RA是一種以慢性侵蝕性關節損傷為主要表現的系統性自身免疫病，如果未及時治療，患者可出現關節軟骨破壞或骨質破壞，最終導致關節畸形，致殘率很高。不僅如此，RA還可伴有關節外的系統性損害，嚴重危害患者的健康和生活質量。
如何有效治療RA，是亟待解決的臨床問題。由於RA的病因至今仍未完全闡明，臨床上尚缺乏根治本病的有效措施。但在早期診斷的基礎上儘早應用改善病情抗風溼藥（DMARDs）已成為風溼病學界的廣泛共識。臨床研究結果及臨床實踐證實，很多RA患者難以通過單用DMARDs藥物有效控制病情。《2018中國類風溼關節炎診療指南》指出，RA一經診斷應立即開始使用改善病情抗風溼藥，並首選甲氨蝶呤（MTX），對於病情較重者，使用2種或3種RA改善病情藥物聯合治療。
本文將通過解讀《類風溼關節炎聯合治療必要性探討》（以下簡稱《必要性》）、《類風溼關節炎的現代治療策略與方法》（以下簡稱《策略與方法》）、《2018中國類風溼關節炎診療指南》（以下稱《指南》）等相關經典文獻，闡述聯合治療對於控制RA病情以及改善預後的重要性。
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聯合用藥的優勢
《必要性》提出聯合治療是RA治療的精髓。聯合治療的核心是利用藥物的不同藥理作用或作用部位以增加療效，或分別用較小劑量以減少藥物的種類和藥物劑量，最後選取副作用較少而有效的藥物長期維持[2]。事實也證明，聯合用藥有以下優勢：
① 聯合用藥治療RA療效更佳。MTX是治療RA的錨定藥，早期應用MTX治療RA，除了控制疾病炎症的活動性外，還可以延長RA患者的總體生存時間。儘管如此，大量研究顯示，即使在早期積極使用MTX的情況下，其單獨使用的臨床效果也無法與聯合治療效果相比。例如，一項針對46名RA患者的臨床研究顯示，MTX聯合傳統合成DMARDs與聯合生物製劑對單用MTX治療3個月失敗的患者均有效果。
此外，單藥治療過程中可能會發生藥物無效或繼發性失效現象。研究顯示，環孢素和羥氯喹（HCQ）聯合使用可以競爭性地抑制耐藥基因以及基因產物p-glycoprotein170的產生，從而在藥代動力學方面闡述了聯合治療效果優於單藥治療的機制 。
② 合理的聯合用藥不增加不良反應。在聯合用藥時患者容易產生顧慮：聯合用藥會造成更多、更嚴重的不良反應。其實經過科學地選擇性用藥，完全可以將聯合用藥的副作用控制在合理範圍內。研究顯示，在合適的聯合方案下，聯合治療可增強治療效果，而不增加副作用。一項對不同DMARDs聯合用藥治療類風溼關節炎療效與安全性的研究顯示，DMARDs合用可相互降低毒副反應，HCQ／氯喹（CQ）可減輕MTX的肝毒性，HCQ／CQ與柳氮磺砒啶（SSZ）聯用可減少兩者主要不良反應的重疊。抗風溼新藥艾拉莫德在與MTX聯用治療難治性RA時，不良事件發生率低，安全性高，其原因在於艾拉莫德與MTX作用部位不同, 聯合使用時，副作用不會發生疊加，故而不增加不良事件的發生。 2
聯合用藥的時機
《必要性》強調聯合治療並不適用於所有RA患者。雖然聯合治療對於早期RA患者的治療效果優於單藥治療，但這並不意味著聯合治療適用於所有RA患者。對於一部分症狀較輕、僅單藥就可控制病情的患者來說，聯合用藥增加了患者不必要的經濟負擔以及發生藥物不良反應的風險。但是RA是一種進行性關節損害，一旦診斷，應早期治療。一般認為，在RA的早期階段存在一個機會窗（window of opportunity），此期持續治療可阻止關節損傷的進展，達到延緩甚至逆轉病程的目的。
那麼何時開始聯合治療才既不會過度治療又能使患者把握最佳“機會窗”呢？
《必要性》指出，聯合治療適用於提示有預後不良危險的RA患者，如類風溼因子（RF）高滴度陽性、ESR＞40mm/h、HLA-DR4陽性、健康評價問卷表（HAQ）反映的關節功能差、關節腫脹受累總數和關節侵蝕程度重等。
而《指南》則推薦採取經驗性治療，即先進行單一傳統合成DMARDs 治療，密切隨訪，若單藥治療未達標，則進行多藥聯合治療。但是《指南》也指出，對於中/高疾病活動度的RA患者，建議傳統合成DMARDs 聯合糖皮質激素治療以快速控制症狀。
除了中/高疾病活動度的RA患者，對於許多早期得不到規範治療、就診時已經用過多種中西藥物而效果不佳的RA患者，可直接應用聯合治療方案。由此可見，聯合用藥時機尚沒有統一規定，具體何時採取聯合治療還應在《指南》推薦的基礎上，根據患者的情況以及醫生的判斷靈活運用。
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聯合治療的基本原則是：儘可能選擇不屬於同一類的化學藥物，避免合用毒副反應相似的藥物，聯合應用具有不同作用機制的藥物以更好地抑制炎症。《策略與方法》文獻指出，目前經循證醫學證實的聯合治療方案主要包括：
①傳統合成DMARDs聯合，如MTX+羥氯喹、MTX+柳氮磺胺吡啶+羥氯喹、MTX+來氟米特、MTX+環孢素A等。
②傳統合成DMARDs與生物製劑DMARDs聯合，如MTX+腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑、MTX+IL-6單克隆抗體、MTX+阿巴西普、MTX+利妥昔單抗等。
薈萃分析表明，MTX聯合生物製劑DMARDs的治療效果優於MTX或生物製劑單藥。
但是部分患者採用上述方案仍不能緩解症狀或出現其他特殊情況，則可以採取《指南》推薦的聯合治療治療方案：
③傳統合成DMARDs與靶向合成DMARDs聯合，如MTX+聯合JAK抑制劑。
此外，研究顯示，艾拉莫德與MTX聯用能改善活動期RA患者的臨床症狀。2015年APLAR指南提出可使用艾拉莫德治療活動期RA患者；2018年APLAR指南指出，對於MTX不耐受的患者，條件允許可考慮使用其他傳統合成DMARDs，如艾拉莫德等。
除了DMARDs藥物的聯合，還有上文提到的傳統合成DMARDs藥物與糖皮質激素的聯合，即：
④傳統合成DMARDs 聯合糖皮質激素，以快速控制中/高疾病活動度的RA患者症狀，但是在控制症狀後，應儘早減量、停用糖皮質激素，以免造成嚴重的激素副作用。
最後，《策略與方法》強調中藥在治療關節炎方面也發揮著重要作用，中藥與DMARDs聯合治療RA可能發揮增效／減毒作用。
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雖然聯合用藥治療類風溼關節炎的效果確切，但是由於RA的發病機制以及聯合治療所用藥物的作用機制尚不清楚，我們尚未掌握藥物治療的靶點，因此如何更科學地聯合用藥、如何最大程度規避藥物副作用，仍然是懸而未解的難題。此外，上文提到的聯合用藥的時機也沒有明確的界定，這無疑給臨床用藥帶來難度。加上聯合用藥給患者帶來更大的經濟負擔，也是一個無法迴避的現實問題。
儘管聯合治療的機制尚不清楚，但是對於那些處於疾病進展期或難治性RA的患者，乃至病情早期的RA患者而言，聯合藥物治療仍體現出其在控制炎症進展、改善患者預後等方面的優越性。希望隨著對類風溼關節炎病因、發病機制以及慢性抗風溼藥物認識的加深、國內外更多聯合用藥相關臨床研究的開展、更多新藥的研發進步，聯合治療能夠在RA的治療上發揮更加重要的作用，給RA患者帶來新的希望。
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