張南大夫
歐洲神經腫瘤協會（EANO）聯合歐洲罕見癌症協作組（EURACAN）的指南為青春期後和成年髓母細胞瘤患者的診斷、治療和隨訪提供了建議。該指南基於2016年WHO對中樞神經系統（CNS）腫瘤的分類以及1980年以來發表的科學進展。該指南旨在為診斷和管理決策提供指導，並限制不必要的治療和費用。鑑於成人髓母細胞瘤的數據稀缺，我們建議儘可能以成人數據為基礎，但如果有理由，還包括從兒科數據中得出的建議。我們的建議是向患者和醫護人員以及歐洲的衛生保健從業人員提供的，以在歐洲從事青春期後和成年髓母細胞瘤患者治療的專業人員為資源。該指南的實施需要多學科的醫護結構以及明確的診斷和治療過程。
引言
髓母細胞瘤是小腦的胚胎性腫瘤，是第二常見的兒童中樞神經系統惡性腫瘤。髓母細胞瘤在青春期後的病人和成年人中很少見，佔這個年齡組的中樞神經系統腫瘤的不到1%的組(女性骨齡至少15歲，男性骨齡至少為17歲，或成年人)，其發病率為0.6-1例/百萬人/年。為了便於閱讀，本綜述將把這部分人群稱為成年人。髓母細胞瘤的生物學特性在不同的年齡組之間存在差異，導致不同的預後模式，從而影響治療決策。
髓母細胞瘤有治癒的潛力，目前使用多模態的方法，手術切除後再行放化療，治療所帶來的成人的5年總體生存率可達70%。要達到這些結果，跨學科管理至關重要。髓母細胞瘤預後良好，但後期的結果也有待解決。關於成人髓母細胞瘤患者的治療所獲得的數據很少，因此，尚無可行的基於循證證據的指南。所以，我們遵循修訂的世界衛生組織（WHO）中樞神經系統腫瘤分類第4版提供一個多學科的臨床實踐共識指南。所有的作者都被要求對他們的陳述按發表的指南得循證證據水平和建議等級進行分類。在本文中，將診斷措施和治療干預的循證證據分為四級(I -IV級，以第I班為最高循證水平)，將建議分為三個層次(A、B、C級，其中A級為建議的最高級)。
本綜述為成人髓母細胞瘤的診斷和治療提供可能達到最佳的方法，包擴預防、診斷、篩查、治療和隨訪，包含治療和維持治療的不良反應。它不涉及姑息性治療。這是第一個歐洲神經腫瘤協會(EANO)聯合歐洲罕見癌症協作組(EURACAN)的成人髓母細胞瘤患者指南。
發育與分子遺傳學
髓母細胞瘤表現為生物學上和臨床上的小腦胚胎性腫瘤的異質性群組。識別出四個分子亞組(無翅基因型[WNT]，音蝟基因型[SHH]，第3組，和第4組)，每組與不同的分子有關，有不同的臨床特徵和預後。亞組在疾病風險的基礎上，形成適應治療的基本基礎，決定是否使用靶向治療，併為正在進行的研究確定途徑。
無翅基因型-髓母細胞瘤(WNT-MB)亞群被認為起源於較低級別的菱形唇祖細胞（rhombic lip progenitors），約佔所有髓母細胞瘤的約10%。這些腫瘤發生於兒童(>4歲)和青春期後或成年患者。與年齡小於16歲的無翅基因型-髓母細胞瘤(WNT-MB)患者相比，成人無翅基因型-髓母細胞瘤(WNT-MB)可能不會有同樣的好的結果。
小腦顆粒神經元祖細胞(GNP)可能是音蝟基因型髓母細胞瘤（SHH-MB）的細胞來源，經常發生在小腦半球。在(3歲以下)嬰兒和(>16歲;約佔成年患者的60%)成人中，被激活的音蝟基因 TP53WT髓母細胞瘤代表最常見的亞型。成人音蝟基因型髓母細胞瘤（SHH-MB）有比兒童音蝟基因型髓母細胞瘤（SHH-MB）較高的突變負荷，佔成人音蝟基因型髓母細胞瘤（SHH-MB）的80%以上，患者攜帶有PTCH1或SMO的改變，這些患者是分子靶向治療的最佳人選。迄今為止。髓母細胞瘤的免疫治療尚未得到評估，但已知總體突變負荷，和免疫細胞浸潤程度一樣低。
大多數非無翅基因型（non-WNT）和非音蝟基因型髓母細胞瘤（non-SHH-MB）都在第4組中，這些腫瘤被認為起源於位於小腦中線的神經祖細胞。第3組的腫瘤在成人中很罕見。
關鍵的基因事件和預後因素，如高水平MYC基因擴增(預後差)和協定的全染色體遺傳變異模式(對預後有利)已被確定屬兒童疾病。在成人髓母細胞瘤中也發現了影響預後的因素(如CDK6[細胞週期素依賴性蛋白激酶]擴增)；但它們的相關性和任何與定義髓母細胞瘤實體或分子亞群相關的仍然有待得到確認。在過去幾年裡，非音蝟基因型和無翅基因型的新的分子亞型分別得到確定，從而可以提供一個必要的平臺以進行進一步的調查。
專家組:診斷和治療選擇的高基本循證證據
IA級
•髓母細胞瘤必須根據2016年的WHO分類進行分類
•分期和反應評估必須包括腦脊液細胞學檢測軟腦膜播散
•成人髓母細胞瘤應該進行顱腦脊髓軸的放射治療
IIA級
•顱腦脊髓MRI應作為標準診斷成像
•應該進行大體完全切除術；然而，若手術不安全，或不可行，或兩方面皆有，應該行最大程度的安全切除術，保護重要功能區域，並留下殘留的腫瘤
•髓母細胞瘤成年患者應採用全身性系統治療，而不考慮治療的風險類別
IIB級
•應該進行T-階段評估，因為可能對成年患者有預後價值
IIIA級
•所有的患者都應該接受心理和社會方面的支持性治療
IIIB級
•可以進行M-階段評估，儘管尚不清楚其對成年患者的預後價值
診斷
早期診斷和篩查
髓母細胞瘤是一種罕見的成人散發性疾病，可以快速發展，這使得早期發現和篩查具有挑戰性。髓母細胞瘤患者通常是在他們表現出臨床症狀後得到診斷。應使用腦部MRI檢測髓母細胞瘤(IIA級;專家組意見)。在專門的神經腫瘤中心作檢查，可能有利於更快速和協調開始診斷和治療。
髓母細胞瘤是一種罕見的遺傳性腫瘤癌症易致病性綜合徵。Waszak和同事們根據罕見的可變負荷（variant burden ）分析，定義和描述了6個臨床相關的兒童髓母細胞瘤易感基因的特徵(APC，BRCA2、PALB2、PTCH1、SUFU、TP53)。一半的具有破壞性遺傳突變（germline mutations ）的患者未被識別出有關的家族癌症史。作者推薦將遺傳諮詢和遺傳檢測（genetic counselling and genetic testing ）作為對具有APCmut WNT-MB（髓母細胞瘤）和SHH-MB（髓母細胞瘤）遺傳突變的患者標準的醫療措施。據報道，TP53、PTCH1、SUFU種系突變患者易患SHH-MB（髓母細胞瘤）。到目前為止，關於對Li-Fraumeni 綜合徵(有TP53種系突變)的患者的親屬進行髓母細胞瘤的篩查達成了一些共識。長期遵守早期腫瘤檢測方案監測，包括每年一次檢查腦部MRI，對有病理性TP53種系變異的個體已被證明是可行的，且早期腫瘤檢測與長期生存改善相關。Gorlin綜合徵(痣樣基底細胞癌綜合徵nevoid basal cell carcinoma syndrome )，與包括PTCH1和SUFU的SHH路徑的種系突變有關，是導致常染色體顯性遺傳、腫瘤易發的條件。約5%的家庭成員患有SHH-MB（髓母細胞瘤），通常在3歲以前。因此，推薦對有SUFU突變攜帶者，在出生後的頭幾年裡進行腦部磁共振檢查。Turcot綜合徵患者，發生有APC基因的種系突變，易患WNT-MB（髓母細胞瘤）。種系DNA的全外顯子組測序有可能揭示在癌症綜合徵中髓母細胞瘤的其他推定的原因。然而，對罕見的種系攜帶者進行早期髓母細胞瘤監測的建議，仍然是一個有巨大挑戰性的領域。
雖然使用血清標誌物或液體活檢進行早期髓母細胞瘤的檢測在技術上是可行的，仍在對這些措施進行臨床前的評估中。除了通過腦脊液(CSF)播散，髓母細胞瘤可通過血液中的循環腫瘤細胞轉移，為早期診斷提供了可能的工具。
病史及臨床檢查
因為典型的腫瘤位置在後顱窩，患者常表現出顱內壓升高、腦積水或小腦症狀。因為它們有很高的位於小腦半球的SHH突變腫瘤的發病率，臨床特徵包括軀幹性共濟失調和步態障礙(68%)，頭痛(>90%)，噁心和嘔吐(特別是清晨的空腹嘔吐[fasting emesis in the morning ],59%);頸部強直(neck stiffness )，一般情況下降(a decreasing general condition )，且嗜睡(lethargy )，症狀隨診斷時的年齡而異。成人更容易出現四肢共濟失調（ataxia of the extremities）。也可能發生神經認知障礙，主要包括注意力、視覺感知和語言流暢性受損（impaired attention, visual perception, and verbal fluency）。髓母細胞瘤易於在蛛網膜下腔播散，但很少會轉移到神經系統以外的位置，如淋巴結、骨髓、骨骼、肺和肝臟，從而會導致症狀。因此,每次會診時，進行徹底的臨床和神經系統檢查是必要的。然而，除了轉移到骨骼，會經常導致局部疼痛，在大多數情況下，這種播散是無症狀的，通常只在監測檢查中發現。
診斷成像
腦部MRI是評估和隨訪髓母細胞瘤的首選方法。腦部CT上的高密度可以幫助鑑別髓母細胞瘤與毛細胞性星形細胞瘤(圖1)。在兒科神經腫瘤委員會的反應評估(RANO)中已經闡述了推薦使用磁共振成像。診斷時的及隨訪時的腦部MRI應包括軸位或三維(3D) T1加權，T2加權，流體衰減反轉恢復（fluid-attenuated inversion recovery ），彌散加權成像(DWI)和對比增強後T1-加權序列(IIIA級)。無間距（gap）連續掃描層厚不應超過4毫米，要求應用現代相控陣線圈（modern phased-array coils），以保持採集時間在合理的範圍之內。RANO（神經腫瘤反應評估）工作組建議未見對比增強的腫瘤部分應該是反應的另外一個關鍵特徵。由於彌散受限，表觀彌散稀疏值低，髓母細胞瘤的DWI（彌散加權成像）常呈高信號。大多數(85-100%)髓母細胞瘤不均勻增強，水腫不明顯。除了不均勻性，另有出現囊腫或壞死(佔腫瘤的50-90%)、鈣化(10-40%)和出血(5-15%)。
SHH-MB（髓母細胞瘤）在小腦半球內，通常有一個橫向的位置，水腫較其他類型的髓母細胞瘤多，有更強的彌散受限。WNT-MB（髓母細胞瘤）常侷限於Luschka孔（the foramen of Luschka ，四腦室外側孔）周圍，且經常出血。第4組瘤的特點是很少或沒有對比劑攝取。由於第四組髓母細胞瘤傾向於沿神經軸播散，包括大部分尾部、髓母細胞瘤可發生脫落轉移和附著性腦膜播散（meningeosis），因此，需要精確的脊柱MRI分期（spinal MRI staging ）。術後掃描可以顯示手術人工偽影（surgical artefacts ）或出血。因此,所有患者術前或術後2-3周應進行脊柱MRI檢查，及在隨訪中有局部復發、全身性轉移和出現可以歸因於脊髓症狀的患者，但不是常規進行的(IIB級)。脊髓成像應包括矢狀位、軸位或三維序列對比增強T1加權成像；軸位圖像應該採用軸位成像將髓周靜脈與病理性對比劑攝取相鑑別(IIIB級)。為保證高分辨率成像，成人的椎管應至少分兩部分檢查。顱內無進展能高度預測在脊髓MRI上蛛網膜下腔播散。因此。在對成年髓母細胞瘤患者的隨訪中，不認為完整的顱腦和脊柱MRI放射影像學分期檢查是標準。
蛛網膜下腔腫瘤結節往往在對比增強後的T1加權圖像上無強化。DWI（彌散加權成像）是一個非常敏感的工具，可以檢測這些非強化的結節，並幫助鑑別腫瘤復發和治療誘發的改變。另外，在高分辨率T2加權圖像上可以清楚地檢測到蛛網膜下腔無強化的轉移瘤，而三維脊髓造影技術可以最佳描述脊柱轉移瘤。在局部放射影像學報告和中樞神經放射學回顧之間的相關的差異支持這方面的專門技術的重要性。因此在治療前應進行中樞性回顧或會診諮詢（A central review or reference consultation ）。
圖1:髓母細胞瘤的CT和MRI表現。
(A) CT上呈高密度，與低級別星形膠質瘤的低密度相反。(B)T2加權磁共振圖像上的等信號到略高信號表現。(C)典型地，只有部分腫瘤不均勻強化。(D)彌散加權成像和表觀擴散係數圖具有高細胞密度。(E)大多數髓母細胞瘤起源於第四腦室的頂部。導水管的擴張是腦室內生長的典型標誌。(F)髓母細胞瘤通常沿腦脊液(CSF)通路傳播。腦脊液播散作為初起表現和腫瘤復發時很常見。(G)整個神經軸的對比增強成像。可能為亞型方向提供診斷提示的模式:(H)WNT中的出血 ；(I)SHH的小腦半球位置；(J)第3組有顯著增強和軟腦膜播散；(K)第4組輕度強化或無強化。
圍手術期檢查
除了MRI成像，分期和反應評估應包括在術前或術後14天進行腦脊液細胞學檢測，以發現軟腦膜播散(II A級)。尚不清楚術後腰椎腦脊液抽取比腦室造瘻術中吸出腦脊液以診斷軟腦膜病變更為敏感。考慮到高治癒率，應勸告患者建議保存生育能力(IIIA級)。應定期檢查記錄術前和術後神經系統、神經認知，內分泌、聽覺、眼睛運動、外周神經、和腎功能(IIIA級)，對所有患者都應提供心理和社會支持。
輔助性檢查
對有相應臨床症狀的患者以及有腫瘤復發的患者應進行胸部和腹腔CT檢查，或以氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描（PET）檢查替代(IIIB級)。正電子發射斷層掃描不能作為診斷或隨訪時的常規檢查。不應該使用腦電圖診斷和隨訪無癲癇發作的患者(IIIA級)。所有患者的髓母細胞瘤組織，腦脊液和血液樣本應冷藏保存，以備將來的分子標誌物研究。
術前管理
由於髓母細胞瘤常表現為有顱內壓增高的體徵和症狀的急症，術前快速進行CT、磁共振成像，或兩項檢查均需要，以檢測和描述病變的表徵。手術治療的流程取決於阻塞性腦積水的嚴重性。如果可能的話,應用明確的腫瘤切除手術以緩解阻塞性腦積水(III A級)。腫瘤切除後，大多數患者無需進一步行腦脊液分流術。如果不能立即明確的手術，通過Kocher 點（Kocher 's point ，側腦室穿刺點），或通過Frazier 鑽孔（Frazier burr hole ）應該暫時放置緊急的腦室外引流(II A級)。其他的替代選擇是行內鏡下第三腦室造瘻術。
血管源性腫瘤水腫應術前給予皮質類固醇以減少(III A級)，一般每天8毫克地塞米松，清晨單劑量服用。沒有癲癇發作的病人不需要基礎性抗癲癇藥預防。髓母細胞瘤的病人很少有的癲癇發作，應服從第一次癲癇發作時服用抗驚厥藥物(III A級）。術前處理應經腦瘤委員會的多學科討論。
活組織檢查和切除
大多數患者表現為由腫瘤引起的腫塊佔位效應引起的腦積水或症狀。對所有患者應該進行殘餘體積小於1·5立方厘米的大體全切除術(GTR)以緩解出現的症狀，便於快速診斷(II A級)。應在術中神經監測進行腫瘤切除，且應在病人數量多（high-volume）的中心進行。如果在解剖學上全切除術是可行的，如果初次手術未達到大體全切除（GTR），應考慮進行二次探查手術（second-look operation ）。如果腦幹受累，留下殘餘腫瘤通常是安全的。術後MRI檢查應在48小時內進行(III A級)
在第4組腫瘤患者中，大體全切除術（GTR）的未進展生存獲益（progression free-survival benefit ）已經得到證明。在大體全切除術（GTR）要麼不安全要麼不可行的情況下，應進行最大程度的安全切除術，以保護重要功能區域，留下殘餘的腫瘤(IIA級)。髓母細胞瘤成年患者中少見術後小腦性緘默症(cerebellar mutism )。然而,自述有語言障礙（self-reported speech difficulties might ）可能比以前認為的更為多見。因此，對於中線腫瘤，我們推薦膜髓帆入路（the telovelar approach ），儘量減少牽拉（retraction）。
組織學分類和分子診斷
根據修訂的WHO中樞神經系統腫瘤分類(2016)中綜合診斷的概念，髓母細胞瘤實體必須由組織學和分子或遺傳特徵兩方面來定義(IA級)。對腫瘤的確切標註以區分髓母細胞瘤實體能使得對患者作出精確的風險適應分層。所有髓母細胞瘤實體對應於世WHO IV級。為進行組織病理學診斷，腫瘤被分配到四類實體之一:根據形態學標準的原理，分為典型的、促結締組織增生的或結節狀的(DNMB)，廣泛結節狀，或大細胞/間變性(圖2)。從遺傳學角度定義的組成部分包括四個實體:WNT激活的，SHH激活的和TP53WT, SHH激活的和TP53mut，或非WNT和非SHH。
在非WNT或非SHH指定下，第3組和第4組作為臨時性變異型被包括在內(圖2)。可用的經過驗證的、強有力的方法，進行這種分類和作出鑑別診斷。聯合免疫組織化學標誌物包括β-catenin（連環蛋白）、Yap1,filamin （細絲蛋白）、p75-NGFR（神經生長因子受體） Gab1, Otx2, 和p53，進行有針對性的測序和拷貝數評估(如熒光原位雜交)，能做到精確分配一個特定的髓母細胞瘤實體和安全不地排除組織學的類似，如小細胞癌、黑色素細胞腫瘤，或神經膠質腫瘤。互補方法的分類在mRNA(NanoString, RNA-Seq)或DNA水平(拷貝數變異、甲基化排列的表觀遺傳學分類，或最小甲基化分級法)，作為在臨床診斷中得到過驗證的輔助工具，是有用的，可能有助於區分鑑別診斷，暫時性變異型(如，第3組或第4組)，和新的亞型。這樣的分子亞分類已經成為兒科髓母細胞瘤診斷的常規程序，也應被視為成人髓母細胞瘤的標準程序的一部分。
在成人中，SHH激活的TP53WT髓母細胞瘤代表著最常見的類型。大多數患者中，SHH激活是由PTCH1或SMO的準診斷性突變（the quasi-diagnostic mutations ）引起。大多數成年人都有SMO。大多數成人SHH-MB（髓母細胞瘤）攜帶體細胞TERT（（端粒酶逆轉錄酶））啟動子突變。在少數SJJ激活的和WNT激活的腫瘤中，存在IDH1突變。TERT（端粒酶逆轉錄酶）和IDH1（異檸檬酸脫氫酶）突變是神經膠質瘤亞群的遺傳標誌性事件，它們若單獨存在，不考慮分子，組織學和免疫組織化學背景，就不能區分惡性小腦膠質瘤和髓母細胞瘤。組織學檢查方面，大多數SHH-MB（髓母細胞瘤）在蘇木精和伊紅染色以及網狀黴素染色中顯示DNMB型。即使這類模式只出現在受限制的區域，它使腫瘤有資格被診斷為DNMB。SHH-MB（髓母細胞瘤）的一個較小部分顯示典型的組織學。TP53mut在成人SHH-MB中很少見，可在複發性腫瘤中重新發生。根據WHO的分類， TP53應該在所有SHH-MB中有排序。約15%的成年髓母細胞瘤主要由WNT激活引起，達到通過激活CTNNB1基因中的體細胞突變。因此，存在CTNNB1突變應該是經測序來證實，以確切診斷大多數的WNT腫瘤。
然而，APC中的其他失活突變是罕見，可能提示種系突變(家族性結腸息肉病)。幾乎所有的WNT-MB都表現出典型的組織學，只有一小部分的成年WNT-MB（髓母細胞瘤）具有6號染色體的單體性。非-WNT-MB或非SHH -MB約佔成人髓母細胞瘤的25%。個轉錄組和表觀遺傳學分類表明，成人非WNT-MB和非SHH-MB主要代表4組變異。大部分非WNT-MB和非SHH-MB顯示典型的形態學。在細胞遺傳學上，大多數患者會存在17q等臂染色體。此外，某些患者還會出現如CDK6等的擴展，而在成人MYC或MYCN的擴增很少見。
圖2:髓母細胞瘤的神經病理學分類
(A) 最常見的成人實體存在的綜合診斷。綠色箭頭的寬度表示在組織學和遺傳學定義的實體之間最顯著的關聯。
(B) 遺傳學定義，最常見的成人實體存在。
FISH=熒光原位雜交。MIP=分子反轉探針分析。NGS=下一代測序。NA =未獲得。*第3組和第4組是暫時的變異形。†目前正處於臨床診斷的驗證階段。
我們建議在專業神經腫瘤中心治療患有這種罕見疾病的病人。有經驗的病人數多的中心可以提供更迅速、更協同、以及最新的治療路徑。可能考慮將年齡小於21歲的年輕人納入兒科試驗。一般來說，在臨床試驗中進行治療應該優先於個體的治療。
預後因素
來自對大型兒科試驗的分析所導出的臨床生物預後因素，在對成年人的回顧性研究中並未得到一致性的證實。Chang分期系統描述了腫瘤浸潤的程度(T1-T4)，將轉移分期再細分為M0(沒有轉移的證據)，M1(顯微鏡下在腦脊液中的腫瘤細胞)，M2(小腦、大腦蛛網膜下腔、或第三腦室，或第四腦室的明顯的結節播散)，M3(脊髓蛛網膜下腔的明顯的結節播散)和M4(神經軸外轉移)。T期在兒科研究中不具有預後性，然而，來自成人的數據顯示T期在預後中的作用，分期應該因此在成人中進行(II B級)。如放射組學等先進的方法可促進髓母細胞瘤的分期；然而，這些方法離臨床應用還很遠。兒童診斷時處於M期是有預後意義的，但它在成人中的作用則不太清楚；一些系列研究報道轉移性疾病患者有更糟糕的結果，而其他人則沒有。M-期可能最終被用於分配患者到預後組（prognostic groups ）(III C級)。在一些兒科研究中，術後腫瘤殘留是獨立的預後因素，但在其他的研究中則不是，在成人中也不是預後因素。
值得注意的是，在相同的亞型組中，成人的結果不同於嬰兒和兒童。大細胞/間變的組織學被認為具有成年人的高危特徵。相比第4組腫瘤，SHH-MB（髓母細胞瘤）有更有利的無進展生存，且總體生存率高。WNT-MB（髓母細胞瘤）似乎也沒有分享到和16歲以下的患者同樣有利的結果。相比兒童的野生型，兒童的SHH亞型中的 MYCN擴增和TP53突變會產生較差的預後。相比兒童，成人中的TP53突變更有可能構成體細胞突變，因為他們很少與如Li-Fraumeni綜合徵等基因綜合徵的臨床定義相關。因此,他們對成人的預後意義可能與兒童不同。在兒童中，與MYCN擴增相關的不良預後不會擴展到第4組腫瘤；然而，成人之間是否存在類似的關係仍有待確定。
綜上所述，相比兒童，大細胞/間變性組織學、非WNT或非SHH(第4組)成人髓母細胞瘤的預後較差。殘留腫瘤、轉移性疾病和有TP53突變的SHH-MB（髓母細胞瘤）可能比沒有這些特徵的結果更糟糕。對獲得的信息應該謹慎使用，，因為它主要來自對非同質性治療的患者的回顧性隊列。此外,成年人的數據要麼是相互矛盾的，要麼是根據非常小的數字，在未來的試驗中，對成年患者有必要進行前瞻性的驗證。
中線髓母細胞瘤可通過兩種方式接近，一種是經小腦蚓部中線入路，另一種是首選經膜髓帆入路。對腦室內腫瘤可能需要切除下蚓部。如果向上延伸切除，應儘量獲得足夠的進入第四腦室的通道，以避免廣泛的小腦牽拉(III B級)。有一半的成年人髓母細胞瘤發生在小腦半球，需要旁正中的入路。膜髓帆入路有利於切除延伸至側方腦池的腫瘤。病人取俯臥位或側俯臥位（公園長椅位，park-bench position ）。取坐位的好處是手術視野清晰，但也伴隨著發生空氣栓塞和顱腔積氣（pneumatocephalus）的相關風險。建議術後48小時內進行MRI檢查以量化切除範圍，定義殘餘腫瘤的量，並獲得基線成像以便進一步的隨訪研究。第二次探查手術應考慮在術後掃描上是否可見有超過1·5立方厘米的殘餘腫瘤。
在兒科人群中，使用充分的劑量方案的放射治療的質量與治療結果有很強的相關性。因此，推薦高水平的質量保證（IIIA級）。從兒科試驗中得到的放療數據，在大多數情況下，被外推到成人。顱腦脊髓照射是強制性的(IA級)，由於大的靶區體積，因此在技術上比較複雜。在標準設置中（In the standard setting），放療是術後交付的。對脊柱（backbone）採用顱腦脊髓照射，總劑量為36Gy，每日劑量為1·8Gy，或劑量為35.2Gy，每日劑量為1.6GGy，每星期五次。此外，對後顱窩局部劑量增加，一般使用總劑量達54-55.8Gy來完成。
有一個正在進行的關於腫瘤瘤床或後顱窩的適當的劑量的討論。在後顱窩，高於50Gy的劑量比低劑量治療的效果更好(III A級)。在一項兒科試驗(COG ACNS0331)，只針對腫瘤瘤床以減少推量體積與標準劑量有同等的作用。但是，目前對這種修改還沒有在成年人中進行研究。將顱腦脊髓的照射劑量減少至23.4Gy，並結合化療，已在兒科試驗中使用，且可能被用於成(人IIIB級)。在即將進行的試驗中，在對中間風險的成人髓母細胞瘤化療之外的放療劑量減少，將進行前瞻性探索(例如，NCT01857453)。
在對自給自足表現狀態（self-containing performance status），且有可見轉移性疾病、以及預後不良的患者使用基於每日的超分割（hyperfractionated ）放療的中心，超分割放療(1.0Gy每日2次，達到40Gy顱顱脊髓照射劑量；60 Gy後顱窩-推量；68 Gy腫瘤瘤床推量；50-60Gy的轉移性沉積的推量)可能是標準分割聯合化療的替代，得到4年總體生存率達91%(II級B)。
如採用光子放射治療，由於劑量的適形性和均勻性（dose conformity and uniformity ）較好，則應採用螺旋斷層放射治療（helical tomotherapy ）或容積調強度弧形治療（volumetric intensity modulated arc therapy ）(IIIB級)。此外，如果使用螺旋調強放療(也稱為斷層放療tomtherapy)，可以避免旨在消除作為潛在的設置誤差重要來源的分野（field patching ）。如果可行，質子治療可考慮作為螺旋調強放療或容積調強弧形治療的替代方案，以減少長期的副作用(IIIB級)。使用質子治療的兒童和使用光子治療的兒童有相似的生存結果。依照兒科研究方案，我們推薦術後28-42天開始放療。
髓母細胞瘤是一種化學敏感性腫瘤。除了切除術和放療，成人髓母細胞瘤患者不論其風險類別，應接受全身系統性治療(IIA級)。治療建議以兒科試驗，和對在兒科試驗、成人單臂前瞻性試驗中的成人隊列的回顧性分析為基礎。
開發出的Packer化療方案(8個藥物劑量：長春新鹼1.5毫克[放療期間最多2毫克]/ m²，再接著用（最多8個週期的），6個週期的第1天的洛莫司汀75毫克/ m²,第1天的順鉑70毫克/ m²，以及第1天，第8天，第15天的長春新鹼1.5毫克(最多2毫克)/ m²)，且減少或不減少放療劑量。這個方案以一系列的兒科試驗治療為基礎，也被用於成人。在回顧性評估的試驗隊列(HIT-2000)中， 49例成年非轉移性疾病患者聯合接受治療放化療，74%有4年的無事件生存期，總體生存率94%。青少年和成人對Packer化療方案的耐受性似乎比兒童更糟。總之，對所有方案來說，可以預料，成年患者與年齡相關的對強化化療的耐受性比兒童較弱。因為我們尚沒有關於順鉑，洛莫司汀，長春新鹼會被急性和遲發的毒副作用較少的藥物所代替的任何研究的結果，只能建議嚴格的降低劑量的規則(strict de-escalation rules)。某些研究考慮用卡鉑替代順鉑,以預防非血腫性副作用,但尚未作為主要治療手段在成人中進行研究。替代療法，如Taylor方案(對3-16歲的兒童在放療前，使用包涵長春新鹼、依託泊苷、卡鉑的化療，並與環磷酰胺用交替使用)，沒有對成人進行前瞻性評估。
在成年人中，只存在單臂前瞻性的主要基於與順鉑組合的不同的化療方案的試驗，。在由Brandes和他的同事進行的前瞻性的2期試驗中，26例有(T3b-T4, M1-M3病變，或術後腫瘤殘留）高風險的患者接受了兩個週期的先期化療，主要包含順鉑，再行放療和輔助化療。在中位隨訪7.6年後，5年無進展生存率為69%(95% CI 54-89%)， 5年總體生存率為73%(58 - 92%)。10例低風險患者僅接受了放療，他們的5年無進展生存率為80% (95% CI 59-100%)， 5年總體生存率為80% (58 - 100%)。中位隨訪10年對該項試驗的進一步的回顧性分析表明，放療後接受接受基於順鉑類化療的低風險患者5年和10年的總體生存率均為100%，而單獨接受放射治療的患者5年和10年的總體生存率分別為100%，和78·6%(p = 0·079) 。
年齡大於21歲的未行風險分層的前瞻性2期試驗(NOA-07)患者使用Packer方案，並評估毒副作用和與治療相關的術後放化療終止。該方案對於大多數患者來說進行6個週期的治療是可行的，但白細胞減少症，多發性神經病變，和耳毒性是主要的毒副作用。可行性取決於年齡，相比45歲以下的患者，45歲以上的患者有更嚴重的不良副反應事件。作者建議對首次出現多發神經性病變(polyneuropathy）症狀時停用長春新鹼（vincristine ）。3年無副反應事件生存率為66.6%，3年無進展生存率為66。6%，總體生存率為70.0%。
薈萃分析還表明，放療與化療聯合相比單獨放療，有更大的獲益。Kocakaya和同事們仔細研究了227篇文章中從1969年到2013年治療的907例成年患者。在治療過程中的任意時間點上，(71%)接受化療的患者生存期（中位總生存期108個月，95% CI 68.6-148.4個月)，較(29%）接受放療的患者（57個月，95% CI 39.6-74.4個月)的生存期長。對在2004年到2012年，751例接受治療的18歲以上的患者的國家癌症數據庫註冊表（the National Cancer Database registry ）的回顧性分析，也支持術後放療和化療有優於放射治療的優勢。
目前還沒有關於伴隨成人放療的最佳化療方案的隨機數據。長春新鹼是最常使用的，然而，治療常在早期因為多發性神經病變而終止。沒有獲得支持高劑量化療聯合自體幹細胞移植進一步改善成人髓母細胞瘤的療效的數據。
隨著對髓母細胞瘤亞型的認識，未來可以在美國獲得個體化的靶向治療。有幾項實驗在研究SMO抑制劑，應被納入到未來對成年人的臨床研究中。大規模的註冊登記已經開始啟動，以高通量方法在幾個分子水平上描述腫瘤樣本的特徵(NCT02238899，NCT02417324)。在可接受的時間框架內，這些舉措顯示在分子水平上篩選患者是可行的，並具有潛在的可執行性（actionable readout ）。基於這種篩選的工作的對靶向藥物的系統研究，尚未完成。減少劑量的常規放療及諸如斷層放療（tomotherapy）和質子治療是現有標準的可能的替代，在前瞻性臨床試驗中得到探索。其中一項這方面的試驗是測試對成人患者降低放射治療劑量同時與化療的組合治療有中間風險（intermediated）的髓母細胞瘤(NCT01857453)。
監查和隨訪
除臨床檢查外，應使用MRI評估疾病狀況、治療反應和隨訪(IV A級)。磁共振監測能早期發現局部腫瘤復發。復發時，髓母細胞瘤的診斷具有挑戰性，尤其是有沿著蛛網膜下腔播散的患者，這種播散通常無症狀。到目前為止，尚未發表國沒有關於對成人進行臨床和MRI隨訪的具體建議。治療過程中，每3個月進行磁共振的掃描是常見的做法，並推薦給所有的亞型(圖3)。積極治療階段後，在確診後的5年裡，每3-6個月隨訪顱腦MRI,接下來可能進行長達10年的年度隨訪。對有疑似進展性疾病患者，應進行短期(4-6周)驗證性MRI檢查(IV A級)每次門診時，監查和隨訪至少應包括臨床檢查和內分泌功能，評估視力、聽力、腎功能、皮膚完整性，多發神經性病變和生育能力，並考慮到社會心理方面。
圖3:成人髓母細胞瘤的診斷和治療途徑。
只有在完成分期後有高水平的循證證據充足的建議才被包括在內。
(A)在一線背景下的診斷和治療途徑。
(B)有復發情況下的診斷和治療途徑。GTR =大體全切除。MB =髓母細胞瘤。CSF =腦脊液。M0 =沒有轉移的證據。M1=腦脊液中的顯微鏡下腫瘤細胞。
大多數復發是腦部局灶性或多灶性的。發生全身性轉移，包括神經系統外播散到骨髓、骨骼、肺和肝臟，WNT依賴性髓母細胞瘤中度轉移患病率約為5%，在第4組中患有髓母細胞瘤約有30%的有高的轉移患病率。相比類似的兒科髓母細胞瘤，成人SHH-MB（髓母細胞瘤）更為頻繁地在腫瘤瘤床局部復發，並有較高的遲發神經系統外復發的傾向。我們建議只在有骨痛或血液學參數受損的情況下進行骨髓取樣。復發的時間間隔差異很大，在診斷的6年內大多數情況下報告的復發的中位數間隔為24個月至50個月，雖然也有個別復發報道在診斷後18年的成人中有遲發的復發。相比取決於患者年齡，青春期後患者和成人的生存率更多取決於髓母細胞瘤亞型。
對於髓母細胞瘤的成人患者，沒有已經發表的確切的建議。隨訪應該遵循一線治療的建議(III A級)，並如果合適，應根據臨床症狀和體徵擴展分期（extend staging）。只要有可能，患者應在有對照臨床試驗中接受治療。
如果能夠全切除，或在腫瘤播散的情況下，如果可以緩解症狀，應該進行第二次手術(III級A。如果脊柱脊髓被實質性脊柱內轉移瘤壓迫)。在選定的最初接受減少劑量的顱腦脊髓照射治療的兒科患者，第二次顱腦脊髓照射作為搶救性治療用看來是可行的。這些數據是否可以轉化到成成人還沒有得到研究。在局灶性復發的情況下，局灶性放射治療也可用於成人(III B級)
在成年人中，化療在復發中的作用還沒有進行過系統性調查。考慮到具體年齡組的生物學，對於兒童髓母細胞瘤的治療的建議可被用作決策的基礎。使用卡帕和依託泊苷（etoposide）進襲靜脈化療在 HITREZ-REZ-2005研究(NCT00749723)開展；口服替代治療包括聯合化療和依託泊苷和曲洛磷胺（trofosfamide）。其他的方案，比如有節奏的（metronomic ）和靶向抗血管生成治療(NCT01356290)，拓撲替康（topotecan ）和替莫唑胺(NCT00918320)或替莫唑胺和伊立替康（irinotecan），某些可以考慮在個體的基礎上，使用貝伐珠單抗作為補充。雖然缺乏小型隊列客觀反應的個體數據，如果分子數據是可用的，都可以考慮在生物學基礎上對復發或難治性成年SHH髓母細胞瘤患者使用索尼德吉（sonidegib）或維莫德吉（vismodegib），無論是否聯合細胞抑制劑(cytostatic)治療。沒有數據支持對複發性疾病使用幹細胞搶救高劑量化療。
副作用和長期的病人護理
早期副作用，如延遲的噁心或嘔吐、聽力下降、或繼發於基於鉑劑的化療腎臟毒性是禁用的，可以影響生活質量。治療期間應密切監測，因為它們是可以部分預防的。早期血液病學的毒性與大多數使用的化療有關，但是也和頭顱和脊柱放射治療有關。多發神經病變經常發生在治療初期，不只是由於長春花生物鹼（vinca alkaloids ）的累積劑量，但也與鉑劑衍生物有關。任何劑量的順鉑都有聽力損失的風險。如果結合對乳突區域的放療，累積劑量超過300毫克/ m²與高血壓和嚴重的聽力損失均有關。治療後可能會增加聽力障礙，且據報道，超過40%的成年接受單獨放療治療或聯合鉑劑化療患者，。2019年，國際協調小組指南（the International Guideline Harmonization Group ）最近提出他們在以鉑劑為基礎的化療、以及頭部或腦部放療(≥30 Gy)後，評估耳毒性的建議。
遲發性毒副作用是髓母細胞瘤病患者的一個關鍵問題，並且可能會被低估。青少年和成人接受放射治療，且多藥化療有很高的患病率和遲發性血液病和神經毒性。長期與放射治療有關的結構性後遺症是腦白質腦病，放射性血管病變或腦卒中、腦膜瘤和膠質母細胞瘤等繼發性腫瘤以及發生白內障。顱腦脊髓照射後的神經認知損傷在兒童中更為嚴重，但在如成人患者照射中也很普遍。神經認知應該接受神經認知評估(II B級；例如,每隔1年)。
治療後，應進行終身的臨床隨訪，用於在早期檢測遲發的毒性(II B級)。隨訪應該在專業機構進行，由來自多學科團隊的一個領導醫生協調。門診應該包括徹底的臨床檢查(包括視力、聽力、皮膚和多發性神經病變的評估)，頭顱MRI(至少10年)，實驗室檢測、(包括血液、腎臟和內分泌參數，聽力測定和神經認知測試與職業整合和社會心理諮詢(III B級)，內分泌障礙重點關注垂體前葉功能不全應由內分泌專家(IIB級)監護。應基於臨床症狀附加檢測。
與普通大眾相比，髓母細胞瘤的倖存者不太可能達到社會獨立，獲得高等教育學位，或結婚。此外，可能會隨著年齡增長，他們有患上心理健康問題的風險。髓母細胞瘤成人患者的研究報告45%的需要治療干預的病人有抑鬱或焦慮。因此，應該定期監測焦慮和抑鬱(II B級)，用標準化的方式(如護理護照)記錄終身隨訪。
一種穩健的分子級髓母細胞瘤診斷方法是DNA甲基化分析。補充到分子亞組，基因小組測序（gene panel sequencing）或全外顯子組測序已被證實有助於確定潛在的治療靶體(儘管沒有被前瞻性證明有相關性)和評估遺傳傾向。未來分子技術與信息層面的附加集成的發展，如放射組學成像數據，可能有助於進一步改善髓母細胞瘤的分類和預後評價。
對髓母細胞瘤兒童進行的首次臨床試驗將使用當前患者亞型的組織學或遺傳學分類方案招募患者(如SJMB12 [NCT01878617]和PNET5 [NCT02066220])。第一個成人患者基於基因型的試驗(EORTC-1634-BTG)將於2020年中期開始。因為分子亞型及其遺傳驅動因素已經有明確的定義，且可找到有待確認其價值的靶向治療，髓母細胞瘤特別適合這種情況。
側重於代謝(共振光譜)和彌散張量成像的磁共振成像技術越來越多地被用於可視化腫瘤生物學和區分髓母細胞瘤亞型。此外,圖像特徵分析和機器學習分類的進展能使得從髓母細胞瘤磁共振成像中能非侵襲性預測基因組畸變。加上模擬腦瘤中的腫瘤生長的算法策略，這樣的分析提供在治療過程中瞭解腫瘤動態的可能性。診斷方法的設備可以更容易地對未來的治療的副作用進行分類和監測，且靶向治療可能更容易獲得。
結論
在青春期後的病人和成人中，髓母細胞瘤是一種非常罕見的腫瘤。在本綜述中，我們向這類患者提供最佳的可能的方法以理性診斷和治療措施。大部分的建議儘可能是基於成人的數據，或者，如果沒有可用的成人數據，但如果合理，根據兒科數據。
目前，髓母細胞瘤的診斷是基於2016年世界衛生組織（WHO）分類，哪個是連續的補充新的分子發現和可靠的診斷工具，如DNA甲基化和基於分類的分析，這是希望能夠有更徹底的危險分層。在成人中，證據來自關於治療方案的隨機研究，因為這種疾病很罕見，所以缺乏。放射治療和全身系統治療主要是基於兒童的研究。因此，不管個體風險，大部全切除後多數患者用顱腦脊髓照射治療再維持化療。
然而，相比兒童，成年人往往有更明顯的毒副作用。徹底的副作用管理，因此，社會心理方面的覆蓋重點關注這些病人。因此，最近的臨床研究已經開始進行，目的是減步減少毒副作用的治療和增加靶向治療以增加療效。治療的主要目標是受影響的患者在治癒疾病同時保持生理和心理上的社會完整性。
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