導讀
濾泡淋巴瘤是較為常見的惰性淋巴瘤，在中國佔B細胞非霍奇金淋巴瘤的8%，屬於最常見的惰性淋巴瘤之一。濾泡淋巴瘤的治療目前主要為以利妥昔單抗為基礎的化療，但該治療方案存在一定的不足之處，濾泡淋巴瘤患者仍有尚未被滿足的需求。
對此，醫脈通特別連線天津醫科大學腫瘤醫院的張會來教授，就濾泡淋巴瘤的治療現狀與前景進行分享。
張會來 教授
腫瘤學博士，主任醫師，博士研究生導師
中國抗癌協會淋巴瘤專業委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）抗淋巴瘤聯盟常委
中國醫療保健國際交流促進會腫瘤內科分會副主任委員
中國老年保健協會淋巴瘤專業委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤心臟病學專委會常委
中華醫學會腫瘤分會淋巴瘤學組委員
天津市抗癌協會淋巴瘤專業委員會主任委員
天津市血液病質控中心副主任委員
主要研究方向：惡性淋巴瘤的分子診斷和個體化治療
醫脈通：首先能否請您介紹一下目前濾泡淋巴瘤的治療現狀，濾泡淋巴瘤患者仍有哪些未滿足的臨床需求？
張會來教授
中國目前濾泡淋巴瘤的發病率相比於歐美國家較低，僅佔B細胞非霍奇金淋巴瘤的8%。濾泡淋巴瘤患者的中位生存時間較長，一般超過十年，五年生存率接近90%。關於濾泡淋巴瘤的治療現狀，我總結了四個問題。
首先大部分濾泡淋巴瘤患者難以治癒，患者在疾病緩解過後會再次復發。經過反覆的復發患者的生存時間大幅減少，三次復發後濾泡淋巴瘤患者的中位生存時間僅有1.2年。總體來看這部分濾泡淋巴瘤患者的治療仍然較為棘手。因此，目前濾泡淋巴瘤的治療目的是儘可能地延長患者的無進展生存，提高患者的生活質量。
其次濾泡淋巴瘤有一項和預後有關的重要指標POD24，POD24觀察患者在接受治療後兩年內是否出現下一次進展。這個指標之所以重要，是因為目前20%的濾泡淋巴瘤患者會出現早期疾病進展，一旦出現早期疾病進展，患者的五年生存率只有50%。而如果沒有早期進展，患者的五年的生存率能夠達到90%。兩者的差異是非常顯著的。
接著是濾泡淋巴瘤轉化的問題，一旦出現轉化，患者的生存會大打折扣，因此轉化仍然是治療中比較棘手的問題。30%-40%的濾泡淋巴瘤患者會轉化成侵襲性淋巴瘤，每年3%-5%的濾泡淋巴瘤患者會出現轉化，20%的濾泡淋巴瘤患者會轉化成雙打擊瀰漫大B細胞淋巴瘤，這部分患者的預後比較兇險。然而目前依然沒有明確的標誌物來預測患者的早期進展風險。
最後濾泡淋巴瘤的預後風險模型中仍有未被滿足的臨床需求。目前濾泡淋巴瘤臨床上可用的預後風險模型包括FLIPI 1、FLIPI 2、PRIMA-PI等等。但是這些模型在準確性方面仍有不足的地方，無法精準判斷哪些濾泡淋巴瘤患者屬於高危患者。例如m7-FLIPI評分無法判斷以奧妥珠單抗或苯達莫司汀為基礎的治療方案的預後，PRIMA-PI評分也無法判斷R2方案的預後。因此目前濾泡淋巴瘤在預後模型方面仍有很大的困境，需要尋找更好的濾泡淋巴瘤風險模型來指導濾泡淋巴瘤的診治。目前濾泡淋巴瘤的現狀和未被滿足的需求主要是以上四個方面。
醫脈通：濾泡淋巴瘤目前的治療方案有哪些，治療的主要目標是什麼？
張會來教授
目前濾泡淋巴瘤最常用的化療方案是R-CHOP方案，R-CVP方案、BR方案、R2方案也是治療中常用的方案。臨床指南推薦的濾泡淋巴瘤方案取決於患者的疾病分期。對於I期或持續性II期濾泡淋巴瘤患者，首選的治療方案是單純放療。但是放療存在許多不足之處，將近一半的患者在接受單純放療治療後十年內會出現復發。因此目前關於I、II期濾泡淋巴瘤患者究竟該選擇單純放療還是聯合治療仍有很大的探索空間，究竟採取哪種治療方案更好需要因人而異，因病而異。目前已經有研究發現相比於單純放療，放療聯合R-CVP方案能顯著改善濾泡淋巴瘤患者的PFS。因此雖然目前臨床指南推薦單純放療，聯合治療可能是未來I、II期濾泡淋巴瘤未來的治療趨勢。
雖然部分I、II期濾泡淋巴瘤患者能夠通過單純放療或者聯合治療獲得治癒，但是對於這部分患者需要去識別哪些是高復發風險患者，這是目前濾泡淋巴瘤治療中需要關注的一個重點。III、IV期濾泡淋巴瘤患者通過目前的治療手段很難治癒，對於這部分患者治療目的在於提高患者的生存質量、保護患者的造血功能、儘可能延緩疾病進展、延長患者生存。目前研究發現相比於單純化療，利妥昔單抗聯合化療以及奧妥珠單抗聯合化療都給濾泡淋巴瘤患者帶來了更好的無進展生存和總生存。
相比於利妥昔單抗聯合化療，奧妥珠單抗聯合化療更好地改善了濾泡淋巴瘤患者的無進展生存和總生存，這是目前濾泡淋巴瘤研究領域發現的希望。對於復發難治的濾泡淋巴瘤患者，治療目標在於儘可能延長患者的無進展生存，減少患者向瀰漫大B細胞淋巴瘤的轉化，儘可能降低治療的相關毒性。部分新藥可能是復發難治濾泡淋巴瘤中非常有希望的發展方向。奧妥珠單抗是一種II型人源化單抗，奧妥珠單抗對Fc區進行糖基工程化，增強了與效應細胞的結合，增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用和吞噬作用，可以更好地誘導細胞直接殺傷腫瘤細胞或間接導致腫瘤細胞死亡。PI3K抑制劑在濾泡淋巴瘤的治療中也非常重要，能夠調控腫瘤微環境的來那度胺也是濾泡淋巴瘤治療中非常重要的藥物。此外，對於具有EZH2突變的濾泡淋巴瘤患者，EZH2抑制劑在治療中取得了超過70%的有效率。PD-1/PD-L1抑制劑、CAR-T治療等都是復發難治濾泡淋巴瘤中非常有希望的藥物和治療手段。
醫脈通：濾泡淋巴瘤的治療策略出現了哪些新的進展？將為濾泡淋巴瘤患者的治療帶來怎樣的改變 ？
張會來教授
我想要談一談有望在今年獲批的奧妥珠單抗，奧妥珠單抗目前的數據和以往的聯合方案相比有非常大的改觀。GALLIUM研究對比了奧妥珠單抗聯合化療和美羅華聯合化療在初治、CD20陽性的濾泡淋巴瘤患者中的療效，研究發現奧妥珠單抗聯合化療的療效要顯著優於利妥昔單抗聯合化療。相比於利妥昔單抗聯合化療方案，奧妥珠單抗聯合化療方案化療使患者的進展、復發和死亡風險下降了34％，使POD24事件的相對風險下降了46％。安全性方面兩種方案無顯著差異。奧妥珠單抗聯合化療方案評估的PFS顯著更佳，為濾泡淋巴瘤患者帶來了更多生存獲益。
2019年ASH大會上公佈的II期研究結果顯示，奧妥珠單抗聯合來那度胺一線治療高腫瘤負荷濾泡淋巴瘤患者的2年PFS達到96%，ORR高達98%，92%的患者在首次評估時達到CR。可以看到該方案的緩解深度非常高，患者的轉陰率也非常好。因此，我們也期待奧妥珠單抗能夠儘快投入濾泡淋巴瘤的臨床治療中。
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