01
一筆交易引發的關注和思考
2019年11月，國際藥企巨頭Novartis(諾華)在其官網宣佈，計劃以每股85美元，總價97億美元的價格收購美國藥企The Medicines Company(以下簡稱TMC)。如果以TMC公司30天成交量加權平均為60.33美元的股價來看，溢價約41%。諾華之所以大手筆溢價收購TMC，重要原因之一就是為了獲得後者已完成III期臨床的PCSK9抑制劑inclisiran。2019年12月，TMC公司向美國FDA提交了inclisiran的新藥上市申請，用於動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)或家族性高膽固醇血癥(FH)患者的二級預防(預防復發)。如果順利獲批，該藥將成為全球首個也是唯一的降低膽固醇的siRNA(小干擾RNA)藥物。2020年1月，諾華在官網宣佈正式完成收購TMC公司。諾華首席執行官Vas Narasimhan表示收購TMC公司和獲得降膽固醇藥物inclisiran，使諾華可以用類似疫苗的方法(每年2次皮下注射)，為治療全球首要的死亡和致殘原因(心血管病)開闢新的篇章。
提起血脂調節藥，大家首先想到的一定是經典的他汀類(statins)，從第一代的洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀，到第二代的氟伐他汀，再到三代的阿託伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀等。他汀類通過競爭性抑制內源性膽固醇合成限速酶HMG-CoA(3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A)還原酶來降低細胞內膽固醇水平，使血清中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)降低。他汀類包括了人類歷史上首個銷售額超百億美元藥物-Lipitor(立普妥，阿託伐他汀)，以及挑起美國激烈專利戰的Crestor(可定，瑞舒伐他汀)。他汀類原研藥的專利均已過期，進入了多種仿製藥競爭的紅海，不論是美國醫療保險制度，還是中國的帶量集採，都使得他汀類藥物的利潤空間大幅度壓縮。面對“物美價廉”的他汀類，靶向PCSK9的血脂調節藥究竟是諾華期望的“下金蛋的雞”，還是食之無味的“雞肋”呢？
圖表1. 他汀類通過模擬底物HMG-CoA來競爭性抑制膽固醇合成限速酶
來源：《Science》，中康產業資本研究中心
02
PCSK9的作用機制及臨床轉化思路
前蛋白轉化酶枯草溶菌素/Kexin 9型(proprotein convertase subtilisin/kexintype 9 , PCSK9)是一種由肝臟合成並負責調控蛋白質活性的絲氨酸蛋白酶，於2003年被首次報道。PCSK9最早被認為是神經調節轉化酶-1(NARC-1)，但2004年研究發現鼠科動物試驗中PCSK9過表達引起LDL-R(低密度脂蛋白受體)減少，同時LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)升高。2005年有研究報道人群中PCSK9功能缺失突變降低LDL-C水平。2011年，一項臨床前研究發現PCSK9功能缺失的患者LDL-C降低28%，冠心病風險降低88%。2012年，新英格蘭醫學雜誌(NEJM)報道了關於REGN727(SAR23653)的3個臨床I期試驗(NCT01026597, NCT01074372, NCT01161082)，證實了PCSK9單抗可以顯著降低健康志願者和家族性高膽固醇血癥(FH)受試者的LDL-C。
肝細胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL-R)可與低密度脂蛋白(LDL)結合，由網格蛋白包被囊泡胞吞內化，然後將低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)整合入細胞內，在細胞基質中釋放出LDL-R回到細胞表面循環利用。PCSK9可與肝細胞表面的LDL-R結合，PCSK9/LDL-R複合物內吞進入肝細胞，在溶酶體中降解，此過程導致肝細胞表面的LRL-R減少，LDL-C不能被肝臟清除，從而使血液中的LDL-C水平升高。
圖表2. PCSK9在LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)代謝中的作用機制
由以上PCSK9的作用機制可知，抑制PCSK9的活性或者降低PCSK9的水平可以提高肝細胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL-R)數量，增加血液中LDL-C的轉化，從而降低血液中LDL-C水平。根據這個指導思想，靶向PCSK9的血脂調節藥可以有兩種研發思路：
- 阻止PCSK9與LDL-R的結合，如單抗、模擬肽、模擬抗體蛋白藥
- 抑制PCSK9分子的表達或干擾PCSK9分泌，如小分子干擾RNA、反義寡核苷酸、小分子抑制劑
03
已上市PCSK9靶向藥物概況
目前，全球只有兩款PCSK9靶向藥物上市，均為單抗藥物，對應於上文提到的第一種研發思路，阻止PCSK9與LDL-R結合的藥物，即PCSK9抑制劑。這兩款創新藥分別為安進(Amgen)、安斯泰來(Astellas)聯合開發的的evolocumab(依洛尤單抗)，商品名Repatha(瑞百安)；賽諾菲(Sanofi)、再生元(Regeneron)聯合開發的alirocumab(阿利西尤單抗，阿利珠單抗)，商品名Praluent(波立達)。依洛尤單抗(evolocumab)分別於2015年7月17日、2015年8月27日、2018年7月31日被歐洲藥品管理局(EMA)、美國FDA、中國NMPA批准上市，目前已獲批三個適應證。阿利珠單抗(alirocumab)分別於2015年7月24日和9月2日被FDA、EMA批准上市。
在國外市場，這兩個PCSK9單抗的上市時間可以說是不分伯仲，但在國內市場，阿利珠單抗的上市進程則落後較多。2018年12月6日，國家藥監局受理了阿利珠單抗注射液進口上市申請，並納入優先審評。2020年1月6日，賽諾菲宣佈alirocumab在中國獲批，中文通用名為阿利西尤單抗、商品名波立達。在國內市場，阿利西尤單抗的獲批時間不僅比依洛尤單抗晚了近18個月，而且只有兩個適應證：用於動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)患者的心血管事件預防；原發性高膽固醇血癥(雜合子型家族性和非家族性)和混合性血脂異常中降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的治療。
圖表3. 依洛尤單抗(evolocumab)與阿利西尤單抗(alirocumab)基本信息
來源：公開數據，中康產業資本研究中心
04
已上市PCSK9單抗的困境
這兩款PCSK9單抗不僅為降低LDL-C提供了全新的治療模式，而且還有心血管獲益，作為二級預防降低不良心血管事件的風險。這兩款藥物被視為繼他汀類之後血脂調節藥領域的重大進步，業界對於它們的市場表現寄予厚望。IMS曾預測20%的美國血脂異常患者將轉而使用PCSK9單抗，市場空間廣闊。RBC Capital Market預測PCSK9抑制劑市場將超過90億美元。然而，事實差強人意。一直到2019年，兩款PCSK9單抗的年銷售總額也沒有達到10億美元，增長率更是直線下降，依洛尤單抗2019年銷售額同比增長20.18%，阿利西尤單抗的銷售額在2019年甚至是負增長(-5.86%)。
圖表4. 全球已上市的PCSK9單抗銷售額及增長率
來源：公司年報，中康產業資本研究中心
兩種PCSK9單抗注射劑的使用間隔為2周1次，加大劑量還可以每月1次，相比於每日口服的他汀類藥物，對於患者依從性來說，用藥頻率較低有優勢，注射相比口服劣勢，總體來說PCSK9單抗在患者依從性方面可能略佔優勢。這兩款單抗銷售額不達預期主要歸因於價格，這其中也有單抗藥物生產成本較高的因素。在國外市場，PCSK9單抗的年度費用是他汀類藥物的幾百倍，不論是個人還是醫保機構，面對高昂的價格都缺乏使用的動力。他汀類血脂調節藥有良好的臨床獲益，但據公開數據約有15%的高膽固醇血癥患者對他汀類藥物不耐受或者家族性高膽固醇血癥患者經他汀類藥物治療後LDL-C水平仍不達標。這些患者應該是PCSK9單抗目前的主要使用人群。
面對銷售低迷的狀況，相關廠商都在對產品進行更多的改進和拓展，包括改變給藥裝置提高易用性，開展更多的臨床使用獲益探索，當然還有最直接的辦法-降價。兩款產品最初定價為每年14000美元左右，阿利西尤單抗、依洛尤單抗分別於2018年3月、10月降價60%至每年6000美元左右。2019年10月，安進宣佈升級價格戰，保持60%的折扣，即年度費用5850美元直到2020年底。2020年1月，安進在2019年第四季度報告中指出2019年Repatha(依洛尤單抗)的銷售額增長主要由較高的單位需求驅動，但被價格因素部分抵消。賽諾菲在2019年年報中指出美國的一些支付方對於Praluent(阿利西尤單抗)的使用設置了明顯的限制，顯著提高了患者的自付費用。為了減少患者負擔，賽諾菲減少了Praluent對於美國患者的淨價，這使得2019年在美國的銷售額同比減少了30.5%。此外，自2014年起，安進在美國、歐洲、日本向賽諾菲/再生元發動了專利訴訟，控告後者專利侵權。判決結果及曠日持久的訴訟對Praluent的銷售也起了負面影響。
05
PCSK9靶向藥物的研發現狀
因為PCSK9單抗的銷售情況不達預期，國外許多藥企終止或者延緩了PCSK9靶向藥物的研發。迄今為止，全球共有64個PCSK9靶向藥物研發項目，其中18個未見進展，7個終止，26個項目處在臨床前研究階段。不考慮已上市的2個項目，處在臨床階段的(已提交上市申請按P3計)項目僅有11個，僅佔總體的17%。
圖表5. PCSK9靶向藥物全球研發階段分佈(截至2020年1月)
來源：科睿唯安，中康產業資本研究中心
除去上文討論的兩款已上市PCSK9單抗，目前研發階段最高的就是開篇提到諾華重金獲得的inclisiran。其已於2019年12月提交向美國FDA提交上市申請，預計2020年獲批。該藥是基於第2部分提到的第2種研發思路，即抑制PCSK9分子的表達或干擾PCSK9分泌。不同於直接與PCSK9分子結合的單抗，inclisiran是一款siRNA(小干擾RNA)藥物，可以抑制PCSK9基因的表達。這意味著LDL受體不會因PCSK9而被降解，而是在細胞表面廣泛存在，從而改善肝細胞對LDL顆粒的攝取，降低血液中的LDL水平。Inclisiran採用專有技術，由脂質納米顆粒與GalNAc(N-乙酰半乳糖胺)結合而成，而GalNAc可與肝細胞表面表達的唾液酸糖蛋白受體ASGR1和ASGR2結合。該技術允許皮下給藥並靶向肝臟。
圖表6. 小干擾RNA藥物inclisiran的結構與作用機理示意
來源：NEJM，中康產業資本研究中心
與依洛尤單抗、阿利西尤單抗相比，inclisiran在適應症上差別不大，都旨在降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，以及心血管病患者的二級預防，但單抗的注射頻率為2周1次到每月1次，而siRNA療法則可以半年使用一次，低頻率用藥在臨床依從性上更易獲得患者的青睞。此外，inclisiran的成本接近小分子，在定價方面有先天優勢。如inclisiran在2020年順利獲批，則將成為全球首個也是唯一一個降低膽固醇的siRNA藥物。據科睿唯安預測，inclisiran在2020年的銷售額將超過4000萬美元，到2024年增至11.6億美元，成為一款重磅炸彈藥物。
06
中國PCSK9靶向藥物研發概況
目前，國內市場除2款進口PCSK9單抗尚無國產PCSK9靶向藥物，但已有6家藥企進入臨床開發階段，分別為君實生物、信達生物、恆瑞醫藥、康方生物(原康融東方)、西威埃醫藥、天廣實。其中西威埃醫藥的CVI-LM001為靶向PCSK9的小分子藥物，天廣實並未公開MIL86單抗的靶點，但從適應證判斷應該為PCSK9單抗。此外，信立泰的PCSK9單抗SAL003已於2019年12月獲批臨床，I期試驗即將開展，靶向PCSK9的小分子藥物SAL092也與2019年5月提交了臨床申請。
圖表7. 國產PCSK9靶向創新藥的臨床研發概況
中國PCSK9靶向藥物的研發可以說是如火如荼，全球臨床階段的PCSK9靶向藥物僅有11個(圖表5)，中國就獨佔了半壁江山。在國外已上市的PCSK9單抗(依洛尤單抗、阿利西尤單抗)銷售乏善可陳的情況下，中國的PCSK9靶向藥物研發的前景又會如何呢？
隨著生活水平的不斷提高，中國人群血脂水平逐步升高，成人血脂異常患病率大幅上升。據2002年中國居民營養與健康狀況調查、2010年中國慢性腎病工作組調查、2012年全國調查顯示，中國18歲以上人群血脂異常患病率依次為18.6%、34.0%、40.4%，大幅度增長。血脂異常患者因為沒有明顯的不適而難以察覺，導致了患病率與診療率之間仍有差距，這意味著血脂調節藥仍有存量市場。同時，老齡化的逐漸進展，以及因不良生活方式導致的患病年輕化趨勢將為血脂調節藥帶來增量空間。
目前中國用量最大的血脂調節藥為第三代他汀類藥物，主要為阿託伐他汀、瑞舒伐他汀。這兩種藥物被納入了2018年12月的4+7帶量集採，以及2019年9月的4+7擴面集採，極大的降低了藥價(圖表8)。4+7擴面集採是多家中選的模式，在這種情況下，他汀類藥物的最高年度費用僅為934.4元，目前已上市的進口PCSK9單抗依洛尤單抗的最低年度藥費為23835元，後者是前者的25倍多。這兩種他汀類均為2019年新版國家醫保目錄乙類藥品，患者只需支付很小比例的藥費，實際付費最高僅為幾百元。依洛尤單抗並未納入醫保，患者需全額支付藥費，這樣對於患者來說，他汀類藥物和PCSK9單抗的費用差距更加巨大。
圖表8. 中國他汀類藥物與PCSK9單抗的費用比較
來源：上海陽光采購網，中康產業資本研究中心
我們需要看到的是，中國創新藥研發的各項成本基本都低於國外，因此定價的壓力略小。此外，國產創新藥可以通過國家醫保目錄的動態調整，經過醫保藥價談判納入，實現“以價換量”，迅速拓展市場。在這種情況下，中國PCSK9創新藥的研發速度將變得非常關鍵，圖表7中的各家企業需搶先將藥品推上市場，這樣可面臨較弱的競爭和較低的價格壓力。
08
結語
自從首個他汀類藥物-洛伐他汀1987年獲批上市30餘年以來，大量的臨床試驗和醫學指南告訴我們，他汀類藥物仍是血脂調節的首選藥物，他汀類藥物也通過迭代，不斷改善有效性安全性。PCSK9靶向藥物的機會在於針對他汀不耐受或藥物控制LDL-C水平不佳的情況，可作為他汀類藥物的有效補充。需要注意的是昂貴的價格限制了PCSK9靶向藥物的臨床應用，需在研發生產成本上進一步控制，或者降低用藥頻率。
總之，從推進科學發展的角度來說，PCSK9從機制的理解到藥物的上市，推動了人類對於自身生命過程的認識。然而，從商業的角度來說，目前PCSK9靶向藥物很難說是“下金蛋的雞”，也不能稱為“雞肋”。對於PCSK9靶向藥物，我們要持一個謹慎樂觀的態度。
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