這些都是你需要了解的！
報道專家｜瀋陽軍區總醫院呼吸和變態反應疾病診治中心
謝華教授
整理｜雪雪雪雪雪
來源｜醫學界呼吸頻道
前言
8月31日在蘇州召開的2018年中華醫學會呼吸病學年會暨十九次全國呼吸病學學術會議上，瀋陽軍區總醫院呼吸和變態反應疾病診治中心副主任、中國醫師協會呼吸醫師分會“第十一屆中國優秀呼吸醫師”謝華教授為我們梳理彙報了過敏性疾病藥物治療現狀與進展。
2011-2012年世界過敏組織（WAO）過敏反應白皮書提到：過敏性疾病在全球範圍內穩步增長，現在世界範圍內有近30~40%人口受一種或多種過敏性體質困擾。也就是說，世界範圍內，3人中便有1人對某種物質過敏。可見，隨著近年來全球科技社會的進步發展，人民的物質精神生活水平提升的同時，變態反應性疾病也已悄然增長而成為一個全球性問題。故而，作為呼吸專科醫師，對於變態反應性疾病的正確診治顯得至關重要。
在最佳過敏症治療方案（OCT）中，包含了患者和專業人員的教育、準確的診斷和避免接觸過敏原、世界衛生組織提倡的標準化免疫治療以及適當地運用對症藥物。除了採集詳盡病史、進行體內體外試驗確定過敏原外，之後的藥物治療也尤為要緊。
吃麵條後跑步——致命？
王先生是一名勤勤懇懇的上班族，作為日常鍛鍊，他每日早晨都走著去上班。但近日王先生卻深受怪事困擾，原來他已經不止一次在上班路上突發休克。
王先生極其重視此事，抽空去醫院檢查後卻是一張沒有異常的報告單。這更加深了王先生的困惑。由此，他決定去北京協和醫院檢查。在醫生的建議下，他進行了過敏原檢測。一經檢測，這才發現，原來自己對小麥呈陽性反應。
原來，王先生的休克在醫學上被稱為“小麥依賴運動誘發的過敏性休克”。這是一種患者在食入麵食後6小時內若運動便可誘發嚴重過敏反應症狀，但如果不運動就沒有過敏反應症狀的疾病。王先生之所以在上班路上休克就是因為吃過小麥後，走著去上班引發的。
除此之外，在2009年4月下旬，在美國過敏、哮喘和臨床免疫學會年會上，北京協和醫院尹佳教授和文利平醫生報告了15例和王先生一樣的“吃麵條以後運動誘發地過敏性休克”病例。
與此類似地，在2006年8月5日，瀋陽護士楊玉（化名）等人到營口市熊嶽鎮金沙灘海濱浴場游泳，楊玉被海蜇蟄傷因過敏反應醫治無效死亡。
過敏性休克可以說是過敏所能引發的最危急、也是後果最嚴重的病症。
過敏性休克啥樣的？
由抗體介導的過敏反應有多種潛在途徑，其中包括低濃度IgG下由IgE介導的肥大細胞以及嗜酸性粒細胞分泌主要成分為組胺等細胞因子；以及高濃度IgG下由IgG介導的中性粒細胞以及單核巨噬細胞的過敏反應。
而作為過敏反應最高危最嚴重的併發症，過敏性休克有如下臨床特點：
1. 大都猝然發生；
2. 約半數患者在接受病因抗原（例如青黴素G注射等）5分鐘內發生症狀；
3. 僅10%患者症狀起於半小時以後；
4. 極少數患者在連續用藥的過程中出現。
當臨床上患者發生過敏性休克時，最早且最常出現的徵兆即是皮膚黏膜表現，包括皮膚潮紅、瘙癢，繼以廣泛的蕁麻疹和（或）血管神經性水腫，可出現噴嚏、水樣鼻涕、音啞、甚而影響呼吸。另外，呼吸道阻塞症狀則是最多見的表現，也是最主要的死因，由於氣道水腫、分泌物增加，加上喉和（或）支氣管痙攣，患者出現喉頭堵塞感、胸悶、氣急、喘鳴、憋氣、紫紺、以至因窒息而死亡。
凡患者在接受抗原物質或某種藥物或蜂類叮咬後立即發生全身反應而又難以用藥品本身的藥理作用解釋時，作為醫師便要考慮過敏性休克。其中主要的症狀包括：神志不清、昏迷不醒；蕁麻疹；舌頭腫大、吞嚥困難；喉頭水腫、呼吸困難等。
而談到過敏性休克的診斷，謝教授表示，關鍵還是從誘因著手，注意患者有無使用藥物；藥物是否具有其過敏性；注射前患者有無緊張、恐懼、飢餓、疲勞；以前有無打過針，或用過同類藥物；有無暈針史或過敏史；患者是否是過敏體質；以及患者在1~2min病情變化都對疾病的診斷有所幫助。
過敏性休克如何處理？如何預防？
在搶救過敏症時，首選腎上腺素，腎上腺素可組織介質釋放，鬆弛呼吸道平滑肌，並提高血壓，因此是搶救過敏症的首選藥物。1~2次腎上腺素注射，多數病人半小時可逐漸恢復。
治療過敏性休克時需要注意以下幾點原則：
1. 立即平臥位，脫離可能的過敏原；
2. 立刻肌內注射1：1000腎上腺素1.5~1.0mL，必要時5~10分鐘後重復使用；可合用糖皮質激素治療；
3. 應迅速輸液，補充有效循環血容量以維持組織灌注；
4. 為防止病情發展，可用抗組織胺藥物；
5. 支氣管痙攣者用氨茶鹼。0.25g+10%葡萄糖20mL緩慢靜脈注射；
6. 嚴重喉頭水腫者需作氣管切開。
然而，古言有云，“君子以思患而豫防之”，有備才能無患。
比起搶救和治療，對於過敏性休克，作為醫師更要具有防患未然的預防意識，注意在用藥前詳詢患者過敏史，儘量減少不必要的注射用藥。對過敏體質病人在注射用藥後觀察15~20min，在用藥前先作皮內試驗，而如必須使用皮試陽性的藥物，行“減敏試驗”或“脫敏試驗”再用藥。
預防過敏性休克最根本的辦法，還是明確過敏原，有效防避。
謝華教授對12例過敏性休克死亡案件進行了回顧性分析。其中男性8例，女性4例；年齡範圍廣至3~62歲，均經系統屍體解剖及病理組織學檢查。過敏原為青黴素6例，鏈黴素2例，卡那黴素1例，先鋒V號1例，普魯卡因2例。8例在30分鐘內出現症狀，4例在2小時內出現症狀。而12例均有紫紺等較明顯的缺氧徵象，聲門水腫，氣管、支氣管內有泡沫液體，肺淤血。均未檢出其他致死性損傷及暴力性死亡病變。12例屍檢均進行了毒物檢驗，未見常見毒物。12例用藥均未超量，5例進行了藥檢，均為合格品。12例中有1例違反醫療常規未進行皮試。有5例在過敏性休克搶救過程中存在未用腎上腺素作為首選用藥、腎上腺素應用不及時、藥量不充足、給氧搶救措施應用不完善等不當之處。鑑於醫方在對患者診療搶救過程中存在過錯，判決醫方對上述12例案件中6例患者因死亡造成的經濟損失給予合理賠償。這些案例向我們展現了一個又一個醫務人員臨床處理上的可改進之處，也是一個個活生生的生命的逝去，實在令人扼腕嘆息，由此可以看出嚴格掌握過敏性休克的診療原則的重要性。
組胺和H1受體拮抗劑不得不說的故事
說到過敏，就永遠繞不開組胺。
組胺有強烈的舒血管作用，並能使毛細血管和微靜脈的管壁通透性增加，血漿漏入組織，導致局部組織水腫。那麼組胺到底是如何產生的呢？
現在我們已經知道，過敏反應主要由肥大細胞和嗜酸性粒細胞介導發生，典型的超敏反應包括過敏和自身免疫性疾病。而其中，肥大細胞可謂時在過敏反應中高舉革命大旗的“反動分子”，除了治癒傷口，以及防禦外來入侵病原體，肥大細胞表面受體可與IgE結合，之後IgE與抗原結合後肥大細胞開始脫顆粒反應，而顆粒中所含的組氨酸在組氨酸脫氫酶HDC的作用下脫氫便產生組胺。
組胺可與H1~4結合產生不同效應，其中H1受體則是主要產生過敏反應的受體。
於是H1受體拮抗劑便應運而生，開展一場過敏與抗過敏之間的漫長拉鋸戰。
H1受體拮抗劑發展到如今已有三代，其中在抗過敏舞臺上最閃耀的還是第一代H1受體阻斷藥和第二代H1受體阻斷藥，他們各有利弊。
一代抗組胺藥物安全、靈驗、方便價廉，但可惜的是易耐受、短效、易口乾。”謝華教授點評道，“而二代抗組胺藥物則有強度大、時間長、中樞鎮靜作用小的優點，但是他的缺點也十分突出，其中最嚴重的心臟毒性，還有其他口乾、乏力、胃腸道不適、頭痛、低血壓、焦慮、抑鬱、白細胞計數、血糖和電解質異常等等。
二代抗組胺藥物（例如特非那丁、阿司咪唑）引起的心臟毒性包括QT間期延長、尖端扭轉型心律失常、室性心動過速、室上性心動過速、心臟驟停、嚴重者還會引起心性猝死。其主要原理是抗組胺藥物干擾K+離子通道，抑制心肌去極化，而造成QT間期延長，從而導致一系列心律失常。由於唑類抗真菌藥以及大環內酯類抗生素影響細胞色素P4503A4代謝效率，故而二代抗組胺藥物禁止與唑類抗真菌藥以及大環內酯類抗生素共用。
除此之外，心臟疾病患者；電解質紊亂者；使用抗心律失常藥物（如奎尼丁、氟卡尼），鈣拮抗劑如（普尼拉明），鎮靜催眠藥（如水合氯醛）亦要慎用二代抗組胺藥物，避免引發其心臟毒性，導致嚴重後果。
普抗組胺藥物有三代，為何普通感冒和PIC首選第一代？
抗組胺藥有三代，代代皆不同。
一代抗組胺藥具有中樞抑制和抗膽鹼作用；苯海拉明直接作用咳嗽中樞，抑制咳嗽反射。
二代抗組胺藥對外周組胺H1受體有較強的選擇性拮抗作用；對中樞組胺H1受體的親和力較低，不具有中樞鎮靜作用；對乙酰膽鹼和腎上腺素α1受體作用極小，無明顯的抗膽鹼作用。
三代抗組胺藥較第二代抗組胺藥抗過敏和抗炎效能增強；鎮靜、心臟毒性以及藥物間相互作用減少；療效確切、不良反應小。
兩大指南雙雙推薦第一代抗組胺藥為普通感冒首選藥物：
《2012普通感冒診治指南》：第一代抗組胺藥，如馬來酸氯苯那敏和苯海拉明等，具有一定程度的抗膽鹼作用，有助於減少分泌物、減輕咳嗽症狀，因此推薦其為普通感冒的首選藥物。
《咳嗽的診斷與治療指南》（2015）：第一代抗組胺藥物如馬來酸氯苯那敏聯合減充血劑能夠改善成人及青少年的感冒相關打噴嚏、鼻塞等多種症狀；對於普通感冒所致的咳嗽患者，中樞性止咳藥物緩解咳嗽的效果有限，不推薦常規使用；推薦使用第一代抗組胺藥物、減充血劑聯合鎮咳藥物的複方製劑治療伴有咳嗽的普通感冒。
但是，在使用一代抗組胺藥物時，單用第一代抗組胺藥治療無明顯臨床獲益，不推薦單獨使用。
此外，嬰兒、妊娠及哺乳期婦女、以及老年人等特殊人群需謹慎。美國FDA對氯苯那敏的妊娠安全性分級為B級，孕婦慎用，苯海拉明妊娠早期用藥，嬰兒顎裂、腹股溝疝以及泌尿生殖器官畸形的發生率可能增多，國內資料建議妊娠早期婦女禁用。哺乳期應避免使用苯海拉明、馬來酸氯苯那敏。而老年人基礎疾病多，日常服藥較多，需注意藥物間的相互作用，若無明確肝腎功能不全、嚴重心腦血管疾病、消化道潰瘍出血病史，可正常劑量服用。若合併上述疾病，應參考相關人群用藥指南。
與組胺類似，白三烯在過敏反應中也佔有一席之地。研究表明，白三烯收縮支氣管的能力是組胺的1000倍，白三烯引起組織腫脹的能力是組胺的5000倍。故而白三烯受體拮抗劑也成為過敏性疾病用藥之一。
抗炎神藥：糖皮質激素
作為歷史悠久的高效抗炎藥物，雖然糖皮質激素有滿月臉、水牛背、高血壓、腹型肥胖、上下肢消瘦等一系列副作用，糖皮質激素還是在過敏性疾病的治療中獨樹一幟。
糖皮質激素的免疫抑制劑量為≥20mg 強的松 QD [或等劑量] >14天（US CDC），≥40mg 強的松 QD [或等劑量] >7天 （UK 綠皮書），治療中斷後免疫抑制需維持至少1個月。
中國建議的糖皮質激素的用量為：
小劑量：強的松 7.5mg/d以下；
中劑量：強的松 7.5mg/d ~ 30mg/d；
大劑量：強的松 >30mg/d；
衝擊療法：甲潑尼龍 1g/d 靜脈滴注 連用3天；
維持治療量：強的松 10mg/d以下。
糖皮質激素也有不同的應用原則。
鼻內糖皮質激素是變應性鼻炎的一線治療。參考治療方案：中-重度持續性變應性鼻炎首選鼻內糖皮質激素；中-重度間歇性變應性鼻炎也可以鼻內糖皮質激素；輕度持續性變應性鼻炎使用口服H1抗組胺藥物或低劑量鼻內糖皮質激素即可。另外，不推薦肌內注射和長期口服糖皮質激素。
嗜酸性粒細胞支氣管炎是一種臨床表現為慢性咳嗽，誘導痰嗜酸性粒細胞比例≥2.5%，同時無氣道高反應性，支氣管擴張劑治療無效的疾病。
這種疾病對糖皮質激素治療反應良好。因此，糖皮質激素是嗜酸性粒細胞性支氣管炎一線治療。其參考治療方案為：通常採用吸入糖皮質激素治療，劑量為倍氯米松250~500μg/次或等效劑量其他糖皮質激素，每天2次，持續應用4周以上。初始治療可聯合應用短期口服糖皮質激素，潑尼松每天10~20mg，持續3~5天。
在溼疹與皮炎中，糖皮質激素的應用原則上不全身應用糖皮質激素，而以局部應用為主。
外用糖皮質激素應根據病情，病人狀況，病變部位，面積等合理用藥。例如，輕度溼疹皮炎多應用中弱效糖皮質激素；中重度可用中強效糖皮質激素；成年人可用中強效糖皮質激素；小兒和老人多應用中弱效糖皮質激素；頭面部和外陰部的溼疹皮炎應外用中弱效糖皮質激素；四肢軀幹溼疹皮炎可用中強效糖皮質激素；手足溼疹皮炎可用強效糖皮質激素；對於繼發自敏性皮炎或面積廣泛、滲出明顯，應用其他藥物難以迅速控制者，可以考慮短期內全身使用糖皮質激素，皮疹控制後逐漸減量。
在哮喘中，吸入性糖皮質激素是長期治療的首選藥物。急性哮喘發作可全身使用糖皮質激素。中重度持續哮喘可選用吸入糖皮質激素和長效β2-受體激動劑的聯合制劑。哮喘是最常見的過敏性疾病之一。
如上文提到，中重度持續哮喘可選用吸入糖皮質激素和長效β2-受體激動劑的聯合制劑。ICS與LABA在治療中具有協同作用，ICS的抗炎作用能夠增加β2腎上腺素受體表達，保護因β2腎上腺素受體長期暴露於β2受體激動劑而引起的受體功能下調，而LABA的支氣管擴張則可以加強糖皮質激素的抗炎作用。
吸入性糖皮質激素在使用時，10~20%吸入後進入肺部，進入全身循環可能產生副作用，80~90%被吞入消化道進入肝臟因為肝臟首過效應而無效。且其副作用以局部多見，如咽部刺激，咳嗽，乾渴，口腔真菌感染，系統性副作用少見。
因其會導致的種種副作用，長期疾病在使用ICS治療時仍有一些實際考慮，教育和技能培訓是哮喘和COPD成功有效長期治療的關鍵問題。
此外，使用20mL水含漱三次足以去除口中滯留的乾粉以及氣溶膠型ICS。穩定期COPD長期治療中，如果需要使用，必須使用最低有效劑量ICS。同時，減少局部以及全身副反應的建議策略也至關重要。其中包括：
肺炎→確認ICS劑量→使用最低劑量ICS；
口腔疾病→鵝口瘡以及喉嚨疼痛症狀→含漱、漱口；
骨質疏鬆→測量骨密度→補充維生素D；
糖尿病→測量血糖→飲食控制和（或）糖尿病藥物；
白內障以及青光眼→檢測眼部病變：尋求專業醫師會診。
除了上文提到的抗組胺藥物、白三烯拮抗劑以及糖皮質激素，還有其他過敏性疾病的用藥思路，如免疫療法。免疫療法根據對機體免疫應答的影響分為免疫增強療法和免疫抑制療法，根據治療特異性分為特異性免疫治療以及非特異性免疫治療，還可以根據治療所用製劑分為主動免疫以及被動免疫。
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