不想错过界哥的推送？
戳上方蓝字“
医学界肿瘤频道”关注我们”
NSCLC免疫治疗进展如何？一起来了解一下吧~
免疫治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）的热点研究领域，目前有多个研究揭示了它的治疗潜力，临床研究者也对免疫治疗在NSCLC治疗上发挥的作用充满期许。在2019年国际呼吸病暨美国胸科学会联合会议（ISRD-ATS）上，来自东部战区总医院呼吸内科、南京大学呼吸病研究所的宋勇教授解读了NSCLC免疫治疗领域的重要临床研究，精彩内容如下。
长期生存实现了吗？
近年来，NSCLC虽然在手术治疗、放疗、化疗及靶向治疗方面均取得了很大的进展，但晚期NSCLC患者的5年生存率仍然很低，免疫治疗能否让NSCLC患者长期生存成为可能呢？
KEYNOTE-001研究是一项多中心Ⅰ期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性。宋勇教授介绍了KEYNOTE-001研究中NSCLC队列5年随访的总生存期（OS）结果：在初治患者中，中位OS为22.3个月，5年OS率为23.2%；在经治患者中，中位OS为10.5个月，5年OS率为15.5%。
CA209-003研究是一项多中心的Ⅰ期、剂量递增的扩展队列研究，它评估了纳武利尤单抗用于晚期NSCLC的疗效和安全性。5年随访数据显示，患者的中位OS为9.9个月，5年OS率为16%。
既往NSCLC患者的5年OS率只有5%左右，KEYNOTE-001和CA209-003研究表明，免疫治疗能给NSCLC患者带来长期生存获益，并且在PD-L1≥50%的患者中获益更明显（表1）。
表1 KEYNOTE-001、CA209-003研究OS数据
KEYNOTE-001和CA209-003研究是Ⅰ期临床研究探索，免疫治疗的Ⅲ临床研究进展如何呢？宋勇教授介绍了CheckMate017/057和KEYNOTE-024研究的结果。
CheckMate017/057是关于纳武利尤单抗的两项Ⅲ期、开放、随机临床试验。研究评估了纳武利尤单抗与多西他赛在既往含铂双药化疗期间或之后进展的晚期NSCLC患者中应用的疗效和安全性。结果显示，纳武利尤单抗组和多西他赛组患者5年OS率分别为13.4％ vs 2.6％（HR 0.68，95％CI 0.59-0.78），纳武利尤单抗较多西他赛组显著提高长期生存率达5倍（图1）。同时，纳武利尤单抗组的无进展生存期（PFS）和缓解持续时间（DOR）也显著延长。
图1 CheckMate017/057 OS率
KEYNOTE-024研究的3年OS结果显示，与化疗相比，一线帕博利珠单抗单药治疗后，患者3年OS率提高了近一倍（43.7% vs 24.9%），证实了帕博利珠单抗给患者带来的持久生存获益。
与此同时，KEYNOTE-0243年随访结果也揭示了早期预防的重要性，对于PFS达到2年的患者，其5年生存率超过80%（图2）。
图2 PFS与5年生存率的关系
通过这些研究，可以确定
免疫治疗给NSCLC患者带来了长期获益，且越早治疗获益更多，但目前似乎只有一小部分患者从免疫治疗中获益，仍有部分患者无法跨过免疫治疗的“门槛”，如何提高患者的获益率还有待探讨。Chemo-free时代会来到吗？
尽管目前化疗手段有了较好的发展，但是患者仍然会对化疗产生一定的恐惧心理，去化疗在NSCLC患者的治疗中可行吗？
CheckMate227是一项开放、随机Ⅲ期临床试验，旨在对比化疗与纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+Ipilimumab在未经化疗的晚期或复发性NSCLC患者的疗效及安全性。
结果显示，在PD-L1≥1%的患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗+Ipilimumab可显著延长患者的OS和PFS（图3），两组1年OS率分别为63% vs 56%，2年OS率分别为40% vs 33%。
图3 CheckMate227 PD-L1≥1%患者OS和PFS
在PD-L1≥50%患者中，纳武利尤单抗+Ipilimumab组与化疗组相比，PFS和OS的优势更加明显（图4）。两组中位OS为21.2个月 vs 14.0个月（HR=0.70），中位PFS为6.7个月 vs 5.6个月（HR=0.62），两组1年PFS率分别为41%和15%，2年PFS率分别为31%和5%。这是否意味着免疫治疗更适合PD-L1高表达的人群呢？
图4 CheckMate227 PD-L1≥50%患者OS和PFS
研究显示，在PD-L1<1%的患者中，免疫治疗也显示出了一定优势。与单纯化疗相比，纳武利尤单抗+Ipilimumab治疗组的OS显著提高，中位OS分别为17.2个月 vs 12.2个月（HR=0.62），两组1年OS率分别为60% vs 51%，2年OS率分别为40% vs 23%。
而在所有随机患者中（无论PD-L1是否表达），纳武利尤单抗+Ipilimumab对比化疗，OS亦有所提高（图5），24个月OS率为40% vs 30%。
图5 CheckMate227 所有患者OS
该研究表明，无论PD-L1表达水平如何，双免疫联合治疗较化疗都能观察到显著的OS改善，并带来长期持久的缓解。CheckMate227研究为晚期NSCLC的一线治疗提供了“去化疗”的新选择。
IMpower110研究 是一项Ⅲ期、开放性、随机对照、全球多中心临床试验，比较阿替利珠单抗单药相比铂类联合培美曲塞或吉西他滨用于经PD-L1筛选的晚期NSCLC初治患者的疗效。研究按照TC/IC3、TC/IC2/3、TC/IC1/2/3的顺序进行统计分析，主要终点是OS。
中位随访时间15.7个月，与标准化疗相比，阿替利珠单抗可显著改善PD-L1高表达晚期NSCLC初治患者的中位OS，两组患者的12个月OS率分别为64.9% vs 50.6%；中位PFS分别为8.1个月 vs 5.0个月；12个月的PFS率分别为36.9% vs 21.6%。
不断扩大人群后，在TC1/2/3 或 IC1/2/3 组中，中位随访13.4个月，阿替利珠单抗依然显示出了一定的OS优势，两组12个月的OS率分别为57.6% vs 54.3%，但没有统计学差异。
IMpower110研究表明，对于PD-L1高表达的患者，免疫单药治疗是可选择的方案。
可见，NSCLC去化疗时代已初见端倪，但宋勇教授表示，现在谈去化疗还为时尚早，去化疗的疗效和安全性还需要进一步提升，期待更多的新的非化疗治疗研究的诞生。
免疫联合化疗还需要精准吗？
近两年，免疫治疗联合化疗在NSCLC一线治疗中取得了越来越多的阳性结果，免疫联合治疗也逐渐成为晚期NSCLC的一线标准治疗。那么，免疫联合化疗还需要精确的选择目标人群吗？
KEYNOTE-189是一项随机、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合培美曲塞与铂类化疗药物治疗转移性非鳞NSCLC患者的疗效。中位随访时间18.7个月，帕博利珠单抗联合化疗治疗组的患者仍能观察到持续的总缓解率（ORR）、OS以及PFS获益，且无论患者PD-L1表达如何，免疫治疗组都显示出来一定优势。
另外，一项对KEYNOTE-021、KEYNOTE-189、KEYNOTE-407研究的汇总分析发现，对于PD-L1 <1%的患者，免疫联合化疗对比化疗显示出了优势。
通过PD-L1的表达状态来定位适合免疫治疗的患者似乎不够准确，那么肿瘤突变负荷（TMB）是否能成为预测免疫治疗疗效的标志物呢？
研究人员将患者分成tTMB≥175 mut/exome和<175mut/exome后对比了两组患者的ORR、PFS和OS，结果显示，无论tTMB差异如何，免疫联合化疗的优势依旧存在（图6）。
图6 KEYNOTE-021队列G/189/407研究ORR对比
虽然这一结果为那些PD-L1表达状态不明或者PD-L1<1%的患者提供了一个治疗的选择。但是它也让免疫联合化疗的患者选择成为难题，而TMB似乎也不是更好的生物标志物。如何选择适合免疫治疗的人群以及探索新的Biomarker（生物标志物）仍是目前亟待解决的问题。
最后，宋勇教授用三句话总结了NSCLC免疫治疗的现状：
晚期NSCLC长期生存的梦想已实现；
晚期NSCLC去化疗时代有望到来；
专家简介
宋勇教授
东部战区总医院呼吸与危重症医学科主任、肺癌中心主任，南京大学呼吸病学研究所所长，中央军委保健委员会会诊专家，南京大学、南方医科大学、第二军医大学、南京医科大学博士研究生导师。解放军医学会呼吸内科专业委员会副主任委员、中华医学会呼吸分会全国委员（中华医学会呼吸分会肺癌学组委员）、江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长、南京医学会呼吸分会主任委员、中国临床肿瘤协会（CSCO）理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委、
《Translational Lung Cancer Research》杂志（SCI收录)主编。本文首发：医学界肿瘤频道
讲课专家：宋勇教授
内容整理：Sunny
- End -
征 稿
来稿以word文档形式，其他不予考虑
閱讀更多 醫學界腫瘤頻道 的文章
