随着越来越多免疫治疗药物的获批上市，免疫治疗成为目前炙手可热的肿瘤治疗方式。不仅是临床医生、基因检测公司、免疫治疗公司，甚至很多患者都在关注免疫治疗。

PD-L1是目前指导免疫治疗生物标志物的“金标准”

在整个肺癌的治疗上，包括一线、二线和三线治疗，免疫治疗已经占据了“半壁江山”，但总体有效率并不高，除了霍奇金淋巴瘤外，整个实体瘤包括肺癌的有效率约20%～30%；在这样的情况下，临床医生有两条思路：1）寻找预测疗效的生物标志物，从而筛选出对免疫治疗有效的患者，甄别出无效的患者，同时，挑选出毒性大的患者；2）联合治疗，包括联合有效的化疗、血管生成治疗或靶向治疗。

具有预测疗效效果的生物标志物可以帮助我们找到有效的人群。PD-L1是目前唯一被公认的相对可靠的检测标志物。KEYNOTE-024研究显示PD-L1≥50%的患者可以明显从帕博利珠单抗单药治疗中获得总生存获益；在KEYNOTE-189研究中，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物后，PD-L1阴性或低表达的患者也有生存获益，虽然PD-L1≥50%的亚组与PD-L1在1%～49%的亚组患者相比，免疫联合化疗带来更显著的生存获益。因此，对于PD-L1≥50%的患者，临床上是选择单药免疫还是联合免疫与化疗治疗，值得大家思考。

PD-L1检测面临的挑战：

PD-L1并不是没有缺点，最大的缺点是存在异质性。2018年的CSCO上有报道指出，从90度进针与从180度进针获取标本，两个结果完全相反，一个角度进针标本的PD-L1表达50%以上为阳性，另一个角度标本检测呈阴性。临床上，不可能做360度穿刺以获取一个患者的组织标本。

TMB检测仍有待继续研究

TMB的检测仍存在很大的问题。吴一龙院长曾提出CHECKMATE-026研究（BMS公司的纳武利尤单抗对比标准化疗作为一线药物治疗NSCLC）入组了较多PD-L1表达弱阳性的患者，导致了阴性的结果。但是最终亚组分析显示，即使最初将PD—L1的阀值（cutoff）设置为50%，CHECKMATE-026的研究依然会是阴性结果。接着BMS公司继续去探索是否有新的标志物，可以帮助筛选适用人群，他们找到了TMB（肿瘤突变负荷）。在CHECKMATE-026的亚组分析中，TMB>10突变/Mb的患者预后明显优于化疗组，而TMB低的患者还不如化疗。

CHECKMATE-026研究显示TMB可以很好的预测PFS，但是对OS的预测两条曲线拉不开，也就是说TMB在抗原的特异性暴露性方面具有优势，高TMB患者对免疫治疗可产生短期应答，因为ORR较高，但是长期的生存的获益是否还可以依赖肿瘤新抗原激发的免疫反应来持续的维持尚未可知。

另外， TMB平均检测时间需要两周以上，长时间的等待对于患者来说是一个很焦虑的过程。因此美国NCCN指南中一线还是推荐PD-L1的检测，后续才会选择这个TMB,很大因素是考虑到了TMB的检测时间过长这个问题。

DDR或成免疫疗效预测新标志

在2018年CSCO会议上，王洁教授和沈琳教授也讨论了其它的标志物，比如MSI－H和dMMR。虽然当前已经明确了MSI－H和dMMR亚型的实体瘤患者是可以从免疫治疗中持续获益，但这部分患者的比例在肺癌患者中非常低，不足5%；而且，虽然针对MSI－H和dMMR的患者，免疫治疗的有效率就会非常高，但是尚无法肯定对阴性的患者肯定无效。

王洁教授与Tony Mok教授关于MSI-H/dMMR,以及BRCA1和BRCA2的突变的研究结果（发表于Clinical Cancer Research)显示，当多条DNA损伤修复（DDR）通路发生突变时，免疫治疗的预后比较好。

最初关于这方面的研究见于黑色素瘤的治疗，BRCA2突变的患者TMB明显增高，经免疫治疗的预后较好。之后，在肠癌，DNA损伤修复基因（DDR）突变的患者预后也非常好。在泌尿系统肿瘤，如尿路上皮癌， DDR表现阳性患者的预后也非常好。

和DDR相关的基因如果是单一突变，突变负荷会有所增加，但如果是多个通路发生共突变，突变负荷增加会非常高，接近于dMMR的水平。如果在肺癌中进行验证，将肺癌TMB低的患者用DDR共突变这个指标来区分，发现可以很好的区分预后，说明可以通过DDR的共突变来预测疗效。对于PD-L1阴性的患者也可以通过DDR的共突变来区分预后。所以未来DDR可能会是临床具有疗效效预测价值的一个标志物。