隨著越來越多免疫治療藥物的獲批上市，免疫治療成為目前炙手可熱的腫瘤治療方式。不僅是臨床醫生、基因檢測公司、免疫治療公司，甚至很多患者都在關注免疫治療。
PD-L1是目前指導免疫治療生物標誌物的“金標準”
在整個肺癌的治療上，包括一線、二線和三線治療，免疫治療已經佔據了“半壁江山”，但總體有效率並不高，除了霍奇金淋巴瘤外，整個實體瘤包括肺癌的有效率約20%～30%；在這樣的情況下，臨床醫生有兩條思路：1）尋找預測療效的生物標誌物，從而篩選出對免疫治療有效的患者，甄別出無效的患者，同時，挑選出毒性大的患者；2）聯合治療，包括聯合有效的化療、血管生成治療或靶向治療。
具有預測療效效果的生物標誌物可以幫助我們找到有效的人群。PD-L1是目前唯一被公認的相對可靠的檢測標誌物。KEYNOTE-024研究顯示PD-L1≥50%的患者可以明顯從帕博利珠單抗單藥治療中獲得總生存獲益；在KEYNOTE-189研究中，帕博利珠單抗聯合培美曲塞和鉑類化療藥物後，PD-L1陰性或低表達的患者也有生存獲益，雖然PD-L1≥50%的亞組與PD-L1在1%～49%的亞組患者相比，免疫聯合化療帶來更顯著的生存獲益。因此，對於PD-L1≥50%的患者，臨床上是選擇單藥免疫還是聯合免疫與化療治療，值得大家思考。
PD-L1檢測面臨的挑戰：
PD-L1並不是沒有缺點，最大的缺點是存在異質性。2018年的CSCO上有報道指出，從90度進針與從180度進針獲取標本，兩個結果完全相反，一個角度進針標本的PD-L1表達50%以上為陽性，另一個角度標本檢測呈陰性。臨床上，不可能做360度穿刺以獲取一個患者的組織標本。
TMB檢測仍有待繼續研究
TMB的檢測仍存在很大的問題。吳一龍院長曾提出CHECKMATE-026研究（BMS公司的納武利尤單抗對比標準化療作為一線藥物治療NSCLC）入組了較多PD-L1表達弱陽性的患者，導致了陰性的結果。但是最終亞組分析顯示，即使最初將PD—L1的閥值（cutoff）設置為50%，CHECKMATE-026的研究依然會是陰性結果。接著BMS公司繼續去探索是否有新的標誌物，可以幫助篩選適用人群，他們找到了TMB（腫瘤突變負荷）。在CHECKMATE-026的亞組分析中，TMB>10突變/Mb的患者預後明顯優於化療組，而TMB低的患者還不如化療。
CHECKMATE-026研究顯示TMB可以很好的預測PFS，但是對OS的預測兩條曲線拉不開，也就是說TMB在抗原的特異性暴露性方面具有優勢，高TMB患者對免疫治療可產生短期應答，因為ORR較高，但是長期的生存的獲益是否還可以依賴腫瘤新抗原激發的免疫反應來持續的維持尚未可知。
另外， TMB平均檢測時間需要兩週以上，長時間的等待對於患者來說是一個很焦慮的過程。因此美國NCCN指南中一線還是推薦PD-L1的檢測，後續才會選擇這個TMB,很大因素是考慮到了TMB的檢測時間過長這個問題。
DDR或成免疫療效預測新標誌
在2018年CSCO會議上，王潔教授和沈琳教授也討論了其它的標誌物，比如MSI－H和dMMR。雖然當前已經明確了MSI－H和dMMR亞型的實體瘤患者是可以從免疫治療中持續獲益，但這部分患者的比例在肺癌患者中非常低，不足5%；而且，雖然針對MSI－H和dMMR的患者，免疫治療的有效率就會非常高，但是尚無法肯定對陰性的患者肯定無效。
王潔教授與Tony Mok教授關於MSI-H/dMMR,以及BRCA1和BRCA2的突變的研究結果（發表於Clinical Cancer Research)顯示，當多條DNA損傷修復（DDR）通路發生突變時，免疫治療的預後比較好。
最初關於這方面的研究見於黑色素瘤的治療，BRCA2突變的患者TMB明顯增高，經免疫治療的預後較好。之後，在腸癌，DNA損傷修復基因（DDR）突變的患者預後也非常好。在泌尿系統腫瘤，如尿路上皮癌， DDR表現陽性患者的預後也非常好。
和DDR相關的基因如果是單一突變，突變負荷會有所增加，但如果是多個通路發生共突變，突變負荷增加會非常高，接近於dMMR的水平。如果在肺癌中進行驗證，將肺癌TMB低的患者用DDR共突變這個指標來區分，發現可以很好的區分預後，說明可以通過DDR的共突變來預測療效。對於PD-L1陰性的患者也可以通過DDR的共突變來區分預後。所以未來DDR可能會是臨床具有療效效預測價值的一個標誌物。
T790M突變陽性的患者接受免疫治療的效果不好。I期臨床試驗數據顯示T790M突變陽性的患者基本無效，且毒性很大，出現7例間質性肺炎，該臨床試驗被終止。
2018年ASCO的真實世界數據顯示EGFR突變的患者效果不好，但並不是所有的突變患者效果都不好。研究發現有20種非經典突變，對傳統的靶向治療效果不好，但免疫治療有可能效果會好。
CHECKMATE-037研究結果顯示，ALK重排陽性患者有效率是0，5個肝毒性，2個死亡，對於這類患者，免疫治療不僅療效不好，而且毒性非常大。
【以上是我本人在2018年CSCO會議上分享的對於免疫治療的看法。內容為“腫瘤資訊”整理，文章來源於“腫瘤資訊”】
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