公元290年，晉武帝司馬炎次子司馬衷即位，為晉惠帝，改元永熙，其人痴呆不認事。後“八王之亂”，司馬倫趁機即位，隨後被諸王所殺。公元306年，東海王司馬越毒死晉惠帝，立晉懷帝，自己與清談派首領“口中雌黃”的王衍把持朝政。其後，西北少數民族趁亂反晉，政權被北方匈奴劉淵推翻，晉朝皇室和黃河地區門閥氏族南遷進入相對穩定的長江流域，史稱“五胡亂華”和“衣冠南渡”。
永嘉元年（307年）九月，琅琊王司馬睿偕王導渡江至建鄴。晉室政治中心，自此逐漸南移江東。永嘉南渡後，王導始終居機樞之地，王敦則總征討於上游，王氏家族近屬居內外之任，佈列顯要者人數甚多。以王導、王敦為代表所構成的王氏家族勢力在當時是非常牢固的，這使“王與馬共天下”的局面在江左維持了二十餘年，直到庾氏家族興起，抑制王氏並凌駕於王氏為止。
建興四年（316年），劉曜長圍長安，12月11日，晉愍帝無奈出降，西晉亡。
建興五年（317年）4月6日，司馬睿承製改元，即晉王位（尚未稱帝），改元建武，東晉建立，史稱東晉。他廣闢掾屬以為輔佐，有“百六掾”之稱。農曆六月，孤懸在北方的晉地方長官劉琨、段匹磾、劉翰等一百八十人上書勸進。
建武二年（318年）4月23日，晉愍帝死於漢國的訃告傳到江東，司馬睿才於4月26日即皇位（“上尊號”），改元太興。東晉據長江中下游以及淮河、珠江流域地區。
由於琅琊國是東晉大的封國，而司馬睿即位之前又做過琅琊王，所以琅琊王在東晉的地位非常特殊，有許多受封琅琊王的人都登基為帝。
司馬睿：司馬覲之子。襲封琅琊王。後即位為帝，即東晉元帝。
司馬裒：司馬睿之子。建武元年封琅琊王。薨。
司馬安國：司馬裒之子。襲 封琅琊王爵位。早夭。
司馬煥：司馬睿之子。封琅琊王。是日薨。
司馬煥：初封顯義亭侯。太興元年進封琅琊王。
司馬昱：司馬睿之子。永昌元年封琅琊王，後曾改封會稽王。後即位為簡文帝。
司馬嶽：咸和二年由吳王改封琅琊王。後即位為帝，即晉康帝。
司馬丕：晉成帝司馬衍之子。康帝即位後封為琅琊王。後即位為帝，即晉哀帝。
司馬奕：即廢帝海西公。晉哀帝司馬丕同母弟。哀帝即位後封為琅琊王。
司馬道子：簡文帝之子。鹹安二年封琅琊王。後改封會稽王。
司馬德文：太元十七年封琅琊王。後即位為帝，即恭帝。
王導
琅琊王氏原本就在琅琊國封地之內，在司馬睿登基的過程中又有從龍之功，是國之柱石。以至於東晉有人想做官不必問皇帝而要請示於王導，但好景不長，琅琊王氏巔峰二十餘年之後逐漸趨於平淡，但從東漢至明清1700多年間，琅琊王氏共培養出了35個宰相、36個皇后和36個駙馬和186位文人名仕，華夏首望的名號不是白來的。
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