今天，MSKCC(紀念斯隆凱特琳癌症中心)的科學家宣佈他們已經建立了最新的工程化細胞，其具有強大的“裝甲”戰備，將兩種最具潛力的免疫療法——
CAR-T細胞和檢查點抑制劑組合在了一起，能夠有效對抗實體瘤。
左：Eureka Therapeutics，優瑞科創始人兼CEO劉誠博士(圖片來源 eureka)
右：CAR-T細胞治療領域的先驅，MSKCC的Renier Brentjens博士(圖片來源 mskcc)
這一突破性研究由Eureka Therapeutics (優瑞科公司)和MSK共同合作，主要負責人為劉誠博士和Renier Brentjens博士，並於2018年8月13日發表在Nature子刊《Nature Biotechnology》上。
雖然CAR-T細胞本身在治療某些血液癌症方面取得了顯著的成功。然而，到目前為止，其並沒有足夠的能力消滅實體腫瘤。另一方面，檢查點抑制劑已被證明在增強免疫系統抗擊各種實體瘤方面非常有效，但這類療法會產生嚴重的免疫相關副作用。
分泌PD-1單鏈抗體的裝甲CAR-T細胞(圖片來源 nature)
MSK細胞治療中心主任，CAR治療的先驅之一Renier Brentjens博士表示：“退後一步，我們當時在想如何才能讓CAR-T細胞變得更好？於是便決定嘗試將兩種有前景的方法結合在一起。”
直接分泌PD-1單鏈抗體的CAR-T細胞(上)與PD-1抗體聯合CAR-T細胞治療小鼠腫瘤的有效性對比(圖片來源 nature)
通過將檢查點抑制劑直接設計到CAR-T細胞本身，MSK團隊相信他們可以利用CAR-T強大的免疫刺激功能來限制這些藥物的副作用。
新設計的CAR-T細胞分泌一種迷你版本的檢查點阻斷抗體(ScFvs are smaller)，該抗體類似於PD-1抗體藥物nivolumab(Opdivo)和pembrolizumab(Keytruda)，且它們被批准用於治療幾種類型的癌症。這種抗體能夠結合一種被稱為PD-1的蛋白質，而PD-1相當於T細胞的剎車蛋白。因此理論上來說，釋放這種制動能夠使CAR-T細胞和周圍的免疫細胞更好地對抗疾病。
兩個版本(CD19/ MUC16)的裝甲CAR(圖片來源 nature)
基於此，MSK聯合優瑞科團隊製作了兩個版本的“裝甲CAR”。其中一個以CD19為靶點，CD19 在大多數B細胞血液腫瘤表面表達；另外一個是以MUC16為靶點，其在一些卵巢癌和胰腺癌中表達。然後，該研究團隊在幾種不同的小鼠癌症模型中測試了這兩種版本的CAR-T細胞。
分泌RMP1-14(PD-1抗體) scFv的CAR-T細胞增強小鼠抗腫瘤活性(圖片來源 natur
分泌E27(PD-1抗體) scFv的CAR-T細胞增強小鼠抗腫瘤活性(圖片來源 nature)
結果發現：在所有情況下，包括小鼠實體瘤模型，“裝甲CAR”在體內的持續時間均比標準CAR更長。同時，還產生了更好的治療結果，相比較於傳統CAR，小鼠的壽命獲得了顯著延長。
更重要的是，因為檢查點藥物直接釋放到腫瘤中，激活附近的T細胞，從而創造了一個有利的旁觀者效應。換句話說，就是CAR- T細胞能夠獲得其他T細胞的幫助以對抗腫瘤。
由CAR-T細胞分泌的PD-1阻斷性E27 scFv僅在局部腫瘤微環境中檢測到(圖片來源 natur
最後，研究小組還發現PD-1抗體的水平在循環血液中較低，表明檢查點分子沒有遠遠離開腫瘤部位。而這一點也相當重要，因為這意味著全身的副作用會減少。
對此，Brentjens博士評價道：“這證明了(至少在小鼠模型中)，魚與熊掌是可以兼得的。”
與此同時，他強調這種方法可以被認為是為CAR治療提供的新平臺。基於此，我們可以根據患者的需求量身定製，建立分泌各種不同分子的CAR-T細胞，而不僅限於PD-1抗體這種藥物。
現在，研究團隊希望將他們的“新裝甲CAR”技術平臺轉移到臨床上，且正在設計臨床試驗。
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參考出處：
https://www.nature.com/articles/nbt.4195
https://www.mskcc.org/blog/msk-scientists-build-armored-car-cells-smite-solid-tumors
https://www.eurekatherapeutics.com/media/press-releases/
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