單位：1.大連大學，2.大連大學附屬中山醫院超聲科
乳腺癌是威脅女性健康的主要惡性腫瘤之一，其發病率明顯上升且呈年輕化趨勢。故乳腺癌早期診斷的準確性直接關係到患者的預後和生存質量。目前，乳腺的常用檢查方法有超聲、鉬靶、磁共振成像等。而與其影像學檢查技術相比，超聲具有簡便、安全、費用低廉及可重複性等優點，其在乳腺癌的診斷、術前分期及療效評估等方面的臨床價值已得到充分肯定。其中，實質性臟器超聲造影(CEUS)是一種能實時動態顯示臟器微循環灌注的影像學技術，其造影劑是相當於紅細胞大小的微泡造影劑，不會透過血管壁，是一種純血池造影劑。乳腺癌的生長及轉移離不開其新生血管的形成，因此微細血管的檢出能提高乳腺疾病診斷的準確性。但不同醫師對乳腺疾病CEUS增強模式的看法不同，且目前尚未有統一的乳腺癌CEUS診斷標準。因此，對乳腺癌CEUS的增強特點及原理進行解讀，可能更全面、更深入地理解乳腺疾病的增強模式，同時也為臨床診斷乳腺疾病提供參考。現就CEUS在乳腺癌中的臨床應用進展予以綜述。
乳腺癌CEUS的增強特點
1.1增強模式
通過文獻的總結及經驗的積累發現，CEUS的增強模式有多種，包括高增強、不均勻增強、向心性增強等。現分別介紹如下。
1.1.1高增強
與周圍腺體相比，乳腺病灶的增強程度分為低增強、等增強及高增強。有研究認為，高增強可作為乳腺惡性腫瘤的診斷特點。其原因可能為惡性腫瘤在腫瘤血管生長因子的作用下，新生微血管量較良性腫瘤多，造影劑進入腫塊內的通路增多，使大量造影劑聚集於腫瘤內部，從而出現峰值強度(PI)明顯增強的特徵；同時，惡性腫瘤的微血管密度(MVD)高於良性腫瘤，故MVD較高的區域CEUS後的PI值也較高。但也有研究認為，MVD高的腫瘤不一定均能表現為高增強的增強模式，有的微血管沒有功能，且在造影時可能由於動靜脈瘻的存在，造影劑在進入的同時又快速排出，所以難以出現肉眼可辨的高增強。因此，高增強並不是乳腺癌特異性的增強模式，如富血供的纖維腺瘤、乳腺肌上皮瘤及炎性腫塊等均可表現為高增強，而乏血供的惡性腫塊(乳腺黏液腺癌、導管內癌等)可表現為低增強。
1.1.2不均勻增強
不均勻增強作為乳腺癌的增強特點，其病理基礎包括以下3點:①微小血管來不及供應腫瘤細胞所需的足夠營養而發生腫瘤內部缺血壞死；②癌細胞之間存在大量纖維硬化組織致使新生血管不易生長；③部分新生微血管未形成良好的管腔，呈閉塞狀態，使造影劑在惡性腫塊內部分佈不均勻或出現充盈缺損。而病灶內間質成分較多時，伴有玻璃樣變性、鈣鹽沉積及膠原化的良惡性病灶均可呈不均勻增強，所以不均勻增強診斷乳腺癌的特異性較低。由於對乳腺癌診斷比較有意義的不均勻增強的病理基礎為壞死，而惡性腫瘤的內部血管較周邊少，所以壞死往往發生在腫瘤內部。若能忽略腫瘤周邊出現的無灌注區，可能提高不均勻增強診斷乳腺癌的特異性。
1.1.3向/離心性增強
向/離心性增強是指造影的充盈順序，考慮與其血管形成方式有關。惡性腫瘤生長至1～2mm3時，其生長演化方式由血管前期轉變為血管期，腫瘤的血供由周圍組織彌散變為灌注，由於腫瘤滋養血管的形成，惡性腫瘤往往呈向心性增強方式，即從周邊向中心填充。而離心性增強是指造影劑從內部向周邊充盈。目前，這種增強方式存在爭議。研究認為，離心性增強是良性腫瘤的增強模式。而陝泉源等認為，離心性增強是對診斷惡性腫瘤影響較大的危險指標。因此，離心性增強作為乳腺癌的診斷特點缺乏病理依據，需進一步研究。
1.1.4放射狀增強
根據病灶增強的形態，放射狀增強分為“蟹足樣”增強和滋養血管的顯示，類似於肺結節的“短毛刺”和“長毛刺”。其中，“蟹足樣”增強是因為惡性腫瘤特有的浸潤性生長方式，使得在病灶“蟹足”浸潤部分，腫瘤細胞分泌大量血管內皮生長因子，誘導血管大量生成，所以浸潤性生長部位呈“蟹足樣”增強。且乳腺癌穿支血管的顯示，使其CEUS呈放射狀樣改變，但是常規超聲只能測量小動脈和小靜脈(≥200μm)，而CEUS可以顯示數10μm的血管。有學者認為，“粗大扭曲的血管”是乳腺癌CEUS表現的特異性徵象，故腫瘤穿支血管的顯示能提高腫瘤的診斷率。Kanazawa等研究認為，與增強磁共振成像(CE-MRI)相比，CEUS更容易觀察腫瘤周邊放射狀的血管及向心性強化特點。而CEUS雖然能實時動態地觀察病灶，對病灶的局部情況把握得更加清楚、瞭解得更加全面，但對患者整體情況的評估低於CE-MRI。
1.1.5增強病灶範圍增大
病灶增強後其範圍大於二維圖像的病理基礎可能是惡性腫瘤分泌大量的血管內皮生長因子，促使腫物周邊及內部形成大量微小血管，CEUS後這些微小血管就顯現出來。冷曉玲等研究認為，造影后病灶的範圍較二維圖像增大，是鑑別良惡性的主要徵象。由於炎性細胞的浸潤，CEUS後炎性病變表現為病灶範圍大於二維圖像。雖然這一點降低了其鑑別乳腺癌的特異性，但是炎性病變有其特異的臨床特點。
1.2時間-強度曲線(TIC)
理論上，惡性腫瘤的新生血管管壁肌層缺乏，容易形成動靜脈瘻。且惡性腫瘤的新生血管較良性腫瘤多，從而使血流流速加快、流量相對增大，因此TIC表現為速升型；但新生血管走行迂曲，易形成異常血管網，使造影劑在腫瘤中的退出路徑增加，故TIC表現為緩降型。同時，也可由於動靜脈吻合的存在，出現速降型的流出曲線。然而，乳腺良性病灶的曲線一般表現為與乳腺腺體相似的TIC，因其血管來自乳腺正常血管，不存在動靜脈瘻或異常血管網。且CEUS曲線表現為速升型多提示惡性灌注特徵，這一點與乳腺癌的病理基礎相符。但TIC參數會受造影劑劑量、注射速度、受檢者自身因素和所選取的感興趣區不同等因素影響。而各研究所選取的感興趣區均不相同，且判斷曲線流出類型也有偏差。其中，選取增強部分的病灶作為感興趣能更真實地反映病灶的血流灌注情況。如果選取整個病灶作為感興趣區，病灶中的灌注缺損區可使所測得的造影劑流入速率、PI值較實際值偏低。而選取部分增強的病灶作為感興趣區，無法客觀反映病灶的造影劑流出速率。另有研究認為，定性分析的診斷性能明顯高於定量分析。因此，TIC尚不能作為CEUS診斷乳腺癌的獨立指標。
1.3微血管顯像
微血管顯像是對所選切面進行微泡爆破，實現該區域造影劑再次灌注的過程，使病灶的微血管實時出現併疊加在一幅圖像上，從而更全面地顯示病灶周邊及內部的微血管。根據所顯示血管的形態、走行及分佈情況，判斷病灶的良惡性。良性腫瘤以周邊血供為主，周邊、內部血管走行自然，腫物的血供一般呈棒狀或星點狀分佈，滋養血管多來自正常血管及其分支，上級血管常以非直角的關係發出下級血管，即“樹枝樣”。而惡性腫瘤以穿入血管為主，走行僵直，從“根部”到“末梢”的管徑大致相等，血管常較多、較短，無明顯逐級分支，分佈紊亂。目前，運用微血管顯像鑑別乳腺癌良惡性的文獻較少，可能因其受主觀因素的影響較大，且微血管的顯示還與所選切面有關。另外，操作者在進行微血管顯像時探頭不能移動，需要患者配合才能保證圖像顯示的血管更長。
CEUS在乳腺癌新輔助化療療效評估中的應用
目前，新輔助化療(NAC)已成為局部晚期乳腺癌的常規治療手段。其可以降低術前腫瘤分期，使一些不能手術的患者能進行手術，甚至滿足了部分保乳意願強的患者，同時化療藥物還可以治療早期的微轉移病灶。但在NAC過程中可能出現病灶耐藥情況，造成病情惡化。因此，需研發一種能及時準確地監測NAC療效的方法。灰階超聲因難在NAC後從形態上區分殘留腫瘤和瘢痕組織，所以其診斷能力低於CE-MRI。但CE-MRI費用較高、耗時較長，故限制了其臨床廣泛應用。且CE-MRI的造影劑會漏出血管，導致化療後的壞死和炎症在圖像上可能呈現高信號。而超聲造影劑作為一種純血池造影劑，能反映腫瘤的微循環灌注情況，因此能更加特異性地評估病變目標。乳腺癌經過NAC後，腫瘤的退縮模式包括病灶整體向心性縮小和呈篩孔狀消失兩種，而呈篩孔狀消失退縮模式的病灶病理範圍並沒有縮小，且這兩種殘留灶模式與化療後乳腺癌保乳手術局部復發密切相關，故利用CEUS鑑別這種退縮模式有助於評估腫瘤預後。在乳腺癌進行NAC的過程中，病灶內部的微血管網廣泛減少；且NAC後有效者的腫瘤體積縮小，PI值減小，達峰時間延長；無效者多表現為高增強或等增強。Amioka等通過對比CEUS、CE-MRI和正電子計算機斷層顯像/CT發現，以PI為代表的CEUS對NAC後的預測診斷效能明顯高於CE-MRI和正電子計算機斷層顯像-CT。雖然已有大量文獻報道了CEUS評價NAC療效的可靠性，但不同儀器、成像模式及造影劑量均對療效判斷有影響，且選擇不同的感興趣區可能導致指標水平發生較大改變，作用並不穩定。因此有研究認為，CEUS的定量指標不適宜作為預測指標。雖然CEUS在NAC的乳腺癌患者療效評估方面已得到肯定，但如何能在患者化療前進行CEUS，以便預測乳腺癌患者的NAC療效需要進一步研究。
CEUS在腋窩淋巴結定性診斷中的應用
腋窩淋巴結轉移在乳腺癌患者中十分常見，腋窩淋巴結是否轉移決定了患者的臨床分期及手術方式。目前，主要是通過藍色染料和(或)放射性核素示蹤進行前哨淋巴結活檢(SLNB)，以協助臨床制訂下一步治療計劃。但因其費用較貴、技術難度高及手術併發症等限制了其在臨床的應用。研究顯示，40%～70%的前哨淋巴結(SLN)陽性患者在腋窩淋巴結清掃術後並沒有發生進一步的淋巴結轉移。但仍需一種方法來診斷轉移性淋巴結。Mattrey等在乳腺癌患者中應用微泡進行SLN檢測，證實了皮下注射微泡造影劑尋找SLN的可行性。目前，常用的造影劑為注射用六氟化硫微泡(聲諾維)和Sonazoid，其中Sonazoid在淋巴結停留的時間較長，允許超聲更好地實時定位SLN。由於與染料和放射性核素相比，超聲造影劑的分子量較大，一旦進入淋巴系統很容易被困在SLN中，所以其發現SLN的敏感性更高。Wang等研究發現，當分叉的前哨淋巴通道(SLC)引流到不同的SLN時，SLNB很可能錯過SLN中的其中一個。另外，SLC被腫瘤細胞阻塞而顯示不連續時，相應的SLN就沒有染色，這種情況也不建議行SLNB。Agliata等將淋巴結的增強模式分為三種類型:均勻增強型、不均勻增強型和無增強型，以這三種增強模式檢測轉移性淋巴結，結果發現經病理證實的個微轉移的惡性淋巴結均被CEUS檢測到，提示CEUS有發現早期轉移的能力。可見，CEUS有望代替手術方式進行腋窩淋巴結分期。
目前，國內外對CEUS在乳腺癌腋窩淋巴結診斷及SLN識別方面的文獻報道較少，良惡性淋巴結的CEUS特點還需要繼續探索，只根據CEUS的增強模式判定淋巴結的良惡性很可能會造成假陽性結果，因為有些壞死性的淋巴結也呈現不均勻增強。
CEUS對乳腺癌病理預後因素評估的研究
乳腺癌是一種異質性很高的腫瘤，即使有相同的病理學類型，其預後、藥物的敏感性及療效也不盡相同，所以腫瘤的分子生物學指標日益受到重視。目前，臨床對於乳腺癌的病理診斷及其分子病理學標誌物檢測，需經手術切除或穿刺活檢取材，雖為金標準，但因其有創，所以不易被篩選人群普遍接受。因此，探索一種無創性影像學檢查技術，直接或間接地獲取乳腺癌分子生物學相關信息，從而為臨床制訂乳腺癌個體化治療方案提供有價值的信息，是目前國內外乳腺癌研究領域的重點和熱點。
張琨等發現，組織學分級高的腫瘤更易出現灌注缺損，這與Colpaert等的研究一致。Liu等研究發現，病灶增強後表現為呈周邊增強的乳腺癌患者MVD往往較高。Szabó等研究發現，病灶表現為快進快出增強特點的浸潤性乳腺癌患者預後更差。杜睿等以腫瘤大小分組發現，TIC特徵參數可以提示Ki-67分級及間接預測浸潤性導管癌臨床分期。劉傳金等研究發現，在有毛刺徵和淋巴結轉移的患者中雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、增殖細胞核抗原(Ki-67)、C-erbB-2的表達率較高；且與低-中增強相比，高增強中的ER、PR、C-erbB-2陽性表達率高；在彩色多普勒血流成像的血流分級中，隨著分級的升高，其ER、PR、Ki-67、C-erbB-2陽性表達率隨之上升。雖然CEUS特徵與部分乳腺癌分子生物指標有一定的相關性，但乳腺癌病理預後因素及乳腺癌CEUS特點較多，還需要大樣本多中心的研究。
小結
CEUS在乳腺癌診斷方面具有重要的臨床價值，但尚無統一診斷標準。目前，各個研究均在嘗試制訂CEUS的診斷方法，雖然均被證實有一定的應用價值，但各個醫師對乳腺病灶增強特點的認知不同。因此，通過對乳腺癌增強特點進行解讀，以期能促進CEUS乳腺疾病診斷標準的形成。CEUS的診斷指標較多，如何簡化、準確地應用CEUS仍是需要解決的問題。此外，CEUS在乳腺癌NAC療效評估、乳腺癌腋窩淋巴結是否轉移以及預測病理預後因素方面均具有一定的應用價值，但如何拓展、深化CEUS在乳腺中的應用還需要繼續努力。
文章節選自：醫學綜述2018年5月第24卷第9期
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