单位：1.大连大学，2.大连大学附属中山医院超声科
乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一，其发病率明显上升且呈年轻化趋势。故乳腺癌早期诊断的准确性直接关系到患者的预后和生存质量。目前，乳腺的常用检查方法有超声、钼靶、磁共振成像等。而与其影像学检查技术相比，超声具有简便、安全、费用低廉及可重复性等优点，其在乳腺癌的诊断、术前分期及疗效评估等方面的临床价值已得到充分肯定。其中，实质性脏器超声造影(CEUS)是一种能实时动态显示脏器微循环灌注的影像学技术，其造影剂是相当于红细胞大小的微泡造影剂，不会透过血管壁，是一种纯血池造影剂。乳腺癌的生长及转移离不开其新生血管的形成，因此微细血管的检出能提高乳腺疾病诊断的准确性。但不同医师对乳腺疾病CEUS增强模式的看法不同，且目前尚未有统一的乳腺癌CEUS诊断标准。因此，对乳腺癌CEUS的增强特点及原理进行解读，可能更全面、更深入地理解乳腺疾病的增强模式，同时也为临床诊断乳腺疾病提供参考。现就CEUS在乳腺癌中的临床应用进展予以综述。
乳腺癌CEUS的增强特点
1.1增强模式
通过文献的总结及经验的积累发现，CEUS的增强模式有多种，包括高增强、不均匀增强、向心性增强等。现分别介绍如下。
1.1.1高增强
与周围腺体相比，乳腺病灶的增强程度分为低增强、等增强及高增强。有研究认为，高增强可作为乳腺恶性肿瘤的诊断特点。其原因可能为恶性肿瘤在肿瘤血管生长因子的作用下，新生微血管量较良性肿瘤多，造影剂进入肿块内的通路增多，使大量造影剂聚集于肿瘤内部，从而出现峰值强度(PI)明显增强的特征；同时，恶性肿瘤的微血管密度(MVD)高于良性肿瘤，故MVD较高的区域CEUS后的PI值也较高。但也有研究认为，MVD高的肿瘤不一定均能表现为高增强的增强模式，有的微血管没有功能，且在造影时可能由于动静脉瘘的存在，造影剂在进入的同时又快速排出，所以难以出现肉眼可辨的高增强。因此，高增强并不是乳腺癌特异性的增强模式，如富血供的纤维腺瘤、乳腺肌上皮瘤及炎性肿块等均可表现为高增强，而乏血供的恶性肿块(乳腺黏液腺癌、导管内癌等)可表现为低增强。
1.1.2不均匀增强
不均匀增强作为乳腺癌的增强特点，其病理基础包括以下3点:①微小血管来不及供应肿瘤细胞所需的足够营养而发生肿瘤内部缺血坏死；②癌细胞之间存在大量纤维硬化组织致使新生血管不易生长；③部分新生微血管未形成良好的管腔，呈闭塞状态，使造影剂在恶性肿块内部分布不均匀或出现充盈缺损。而病灶内间质成分较多时，伴有玻璃样变性、钙盐沉积及胶原化的良恶性病灶均可呈不均匀增强，所以不均匀增强诊断乳腺癌的特异性较低。由于对乳腺癌诊断比较有意义的不均匀增强的病理基础为坏死，而恶性肿瘤的内部血管较周边少，所以坏死往往发生在肿瘤内部。若能忽略肿瘤周边出现的无灌注区，可能提高不均匀增强诊断乳腺癌的特异性。
1.1.3向/离心性增强
向/离心性增强是指造影的充盈顺序，考虑与其血管形成方式有关。恶性肿瘤生长至1～2mm3时，其生长演化方式由血管前期转变为血管期，肿瘤的血供由周围组织弥散变为灌注，由于肿瘤滋养血管的形成，恶性肿瘤往往呈向心性增强方式，即从周边向中心填充。而离心性增强是指造影剂从内部向周边充盈。目前，这种增强方式存在争议。研究认为，离心性增强是良性肿瘤的增强模式。而陕泉源等认为，离心性增强是对诊断恶性肿瘤影响较大的危险指标。因此，离心性增强作为乳腺癌的诊断特点缺乏病理依据，需进一步研究。
1.1.4放射状增强
根据病灶增强的形态，放射状增强分为“蟹足样”增强和滋养血管的显示，类似于肺结节的“短毛刺”和“长毛刺”。其中，“蟹足样”增强是因为恶性肿瘤特有的浸润性生长方式，使得在病灶“蟹足”浸润部分，肿瘤细胞分泌大量血管内皮生长因子，诱导血管大量生成，所以浸润性生长部位呈“蟹足样”增强。且乳腺癌穿支血管的显示，使其CEUS呈放射状样改变，但是常规超声只能测量小动脉和小静脉(≥200μm)，而CEUS可以显示数10μm的血管。有学者认为，“粗大扭曲的血管”是乳腺癌CEUS表现的特异性征象，故肿瘤穿支血管的显示能提高肿瘤的诊断率。Kanazawa等研究认为，与增强磁共振成像(CE-MRI)相比，CEUS更容易观察肿瘤周边放射状的血管及向心性强化特点。而CEUS虽然能实时动态地观察病灶，对病灶的局部情况把握得更加清楚、了解得更加全面，但对患者整体情况的评估低于CE-MRI。
1.1.5增强病灶范围增大
病灶增强后其范围大于二维图像的病理基础可能是恶性肿瘤分泌大量的血管内皮生长因子，促使肿物周边及内部形成大量微小血管，CEUS后这些微小血管就显现出来。冷晓玲等研究认为，造影后病灶的范围较二维图像增大，是鉴别良恶性的主要征象。由于炎性细胞的浸润，CEUS后炎性病变表现为病灶范围大于二维图像。虽然这一点降低了其鉴别乳腺癌的特异性，但是炎性病变有其特异的临床特点。
1.2时间-强度曲线(TIC)
理论上，恶性肿瘤的新生血管管壁肌层缺乏，容易形成动静脉瘘。且恶性肿瘤的新生血管较良性肿瘤多，从而使血流流速加快、流量相对增大，因此TIC表现为速升型；但新生血管走行迂曲，易形成异常血管网，使造影剂在肿瘤中的退出路径增加，故TIC表现为缓降型。同时，也可由于动静脉吻合的存在，出现速降型的流出曲线。然而，乳腺良性病灶的曲线一般表现为与乳腺腺体相似的TIC，因其血管来自乳腺正常血管，不存在动静脉瘘或异常血管网。且CEUS曲线表现为速升型多提示恶性灌注特征，这一点与乳腺癌的病理基础相符。但TIC参数会受造影剂剂量、注射速度、受检者自身因素和所选取的感兴趣区不同等因素影响。而各研究所选取的感兴趣区均不相同，且判断曲线流出类型也有偏差。其中，选取增强部分的病灶作为感兴趣能更真实地反映病灶的血流灌注情况。如果选取整个病灶作为感兴趣区，病灶中的灌注缺损区可使所测得的造影剂流入速率、PI值较实际值偏低。而选取部分增强的病灶作为感兴趣区，无法客观反映病灶的造影剂流出速率。另有研究认为，定性分析的诊断性能明显高于定量分析。因此，TIC尚不能作为CEUS诊断乳腺癌的独立指标。
1.3微血管显像
微血管显像是对所选切面进行微泡爆破，实现该区域造影剂再次灌注的过程，使病灶的微血管实时出现并叠加在一幅图像上，从而更全面地显示病灶周边及内部的微血管。根据所显示血管的形态、走行及分布情况，判断病灶的良恶性。良性肿瘤以周边血供为主，周边、内部血管走行自然，肿物的血供一般呈棒状或星点状分布，滋养血管多来自正常血管及其分支，上级血管常以非直角的关系发出下级血管，即“树枝样”。而恶性肿瘤以穿入血管为主，走行僵直，从“根部”到“末梢”的管径大致相等，血管常较多、较短，无明显逐级分支，分布紊乱。目前，运用微血管显像鉴别乳腺癌良恶性的文献较少，可能因其受主观因素的影响较大，且微血管的显示还与所选切面有关。另外，操作者在进行微血管显像时探头不能移动，需要患者配合才能保证图像显示的血管更长。
CEUS在乳腺癌新辅助化疗疗效评估中的应用
目前，新辅助化疗(NAC)已成为局部晚期乳腺癌的常规治疗手段。其可以降低术前肿瘤分期，使一些不能手术的患者能进行手术，甚至满足了部分保乳意愿强的患者，同时化疗药物还可以治疗早期的微转移病灶。但在NAC过程中可能出现病灶耐药情况，造成病情恶化。因此，需研发一种能及时准确地监测NAC疗效的方法。灰阶超声因难在NAC后从形态上区分残留肿瘤和瘢痕组织，所以其诊断能力低于CE-MRI。但CE-MRI费用较高、耗时较长，故限制了其临床广泛应用。且CE-MRI的造影剂会漏出血管，导致化疗后的坏死和炎症在图像上可能呈现高信号。而超声造影剂作为一种纯血池造影剂，能反映肿瘤的微循环灌注情况，因此能更加特异性地评估病变目标。乳腺癌经过NAC后，肿瘤的退缩模式包括病灶整体向心性缩小和呈筛孔状消失两种，而呈筛孔状消失退缩模式的病灶病理范围并没有缩小，且这两种残留灶模式与化疗后乳腺癌保乳手术局部复发密切相关，故利用CEUS鉴别这种退缩模式有助于评估肿瘤预后。在乳腺癌进行NAC的过程中，病灶内部的微血管网广泛减少；且NAC后有效者的肿瘤体积缩小，PI值减小，达峰时间延长；无效者多表现为高增强或等增强。Amioka等通过对比CEUS、CE-MRI和正电子计算机断层显像/CT发现，以PI为代表的CEUS对NAC后的预测诊断效能明显高于CE-MRI和正电子计算机断层显像-CT。虽然已有大量文献报道了CEUS评价NAC疗效的可靠性，但不同仪器、成像模式及造影剂量均对疗效判断有影响，且选择不同的感兴趣区可能导致指标水平发生较大改变，作用并不稳定。因此有研究认为，CEUS的定量指标不适宜作为预测指标。虽然CEUS在NAC的乳腺癌患者疗效评估方面已得到肯定，但如何能在患者化疗前进行CEUS，以便预测乳腺癌患者的NAC疗效需要进一步研究。
CEUS在腋窝淋巴结定性诊断中的应用
腋窝淋巴结转移在乳腺癌患者中十分常见，腋窝淋巴结是否转移决定了患者的临床分期及手术方式。目前，主要是通过蓝色染料和(或)放射性核素示踪进行前哨淋巴结活检(SLNB)，以协助临床制订下一步治疗计划。但因其费用较贵、技术难度高及手术并发症等限制了其在临床的应用。研究显示，40%～70%的前哨淋巴结(SLN)阳性患者在腋窝淋巴结清扫术后并没有发生进一步的淋巴结转移。但仍需一种方法来诊断转移性淋巴结。Mattrey等在乳腺癌患者中应用微泡进行SLN检测，证实了皮下注射微泡造影剂寻找SLN的可行性。目前，常用的造影剂为注射用六氟化硫微泡(声诺维)和Sonazoid，其中Sonazoid在淋巴结停留的时间较长，允许超声更好地实时定位SLN。由于与染料和放射性核素相比，超声造影剂的分子量较大，一旦进入淋巴系统很容易被困在SLN中，所以其发现SLN的敏感性更高。Wang等研究发现，当分叉的前哨淋巴通道(SLC)引流到不同的SLN时，SLNB很可能错过SLN中的其中一个。另外，SLC被肿瘤细胞阻塞而显示不连续时，相应的SLN就没有染色，这种情况也不建议行SLNB。Agliata等将淋巴结的增强模式分为三种类型:均匀增强型、不均匀增强型和无增强型，以这三种增强模式检测转移性淋巴结，结果发现经病理证实的个微转移的恶性淋巴结均被CEUS检测到，提示CEUS有发现早期转移的能力。可见，CEUS有望代替手术方式进行腋窝淋巴结分期。
目前，国内外对CEUS在乳腺癌腋窝淋巴结诊断及SLN识别方面的文献报道较少，良恶性淋巴结的CEUS特点还需要继续探索，只根据CEUS的增强模式判定淋巴结的良恶性很可能会造成假阳性结果，因为有些坏死性的淋巴结也呈现不均匀增强。
CEUS对乳腺癌病理预后因素评估的研究
乳腺癌是一种异质性很高的肿瘤，即使有相同的病理学类型，其预后、药物的敏感性及疗效也不尽相同，所以肿瘤的分子生物学指标日益受到重视。目前，临床对于乳腺癌的病理诊断及其分子病理学标志物检测，需经手术切除或穿刺活检取材，虽为金标准，但因其有创，所以不易被筛选人群普遍接受。因此，探索一种无创性影像学检查技术，直接或间接地获取乳腺癌分子生物学相关信息，从而为临床制订乳腺癌个体化治疗方案提供有价值的信息，是目前国内外乳腺癌研究领域的重点和热点。
张琨等发现，组织学分级高的肿瘤更易出现灌注缺损，这与Colpaert等的研究一致。Liu等研究发现，病灶增强后表现为呈周边增强的乳腺癌患者MVD往往较高。Szabó等研究发现，病灶表现为快进快出增强特点的浸润性乳腺癌患者预后更差。杜睿等以肿瘤大小分组发现，TIC特征参数可以提示Ki-67分级及间接预测浸润性导管癌临床分期。刘传金等研究发现，在有毛刺征和淋巴结转移的患者中雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、增殖细胞核抗原(Ki-67)、C-erbB-2的表达率较高；且与低-中增强相比，高增强中的ER、PR、C-erbB-2阳性表达率高；在彩色多普勒血流成像的血流分级中，随着分级的升高，其ER、PR、Ki-67、C-erbB-2阳性表达率随之上升。虽然CEUS特征与部分乳腺癌分子生物指标有一定的相关性，但乳腺癌病理预后因素及乳腺癌CEUS特点较多，还需要大样本多中心的研究。
小结
CEUS在乳腺癌诊断方面具有重要的临床价值，但尚无统一诊断标准。目前，各个研究均在尝试制订CEUS的诊断方法，虽然均被证实有一定的应用价值，但各个医师对乳腺病灶增强特点的认知不同。因此，通过对乳腺癌增强特点进行解读，以期能促进CEUS乳腺疾病诊断标准的形成。CEUS的诊断指标较多，如何简化、准确地应用CEUS仍是需要解决的问题。此外，CEUS在乳腺癌NAC疗效评估、乳腺癌腋窝淋巴结是否转移以及预测病理预后因素方面均具有一定的应用价值，但如何拓展、深化CEUS在乳腺中的应用还需要继续努力。
文章节选自：医学综述2018年5月第24卷第9期
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