在5月2日的會上，匡互生被公推為負責人，組成秘密行動小組，準備暴動或暗殺曹汝霖、章宗祥、陸宗輿等賣國賊（俞勁《對火燒趙家樓的一點回憶》）。小組有專人負責“探查賣國賊的住宅，查明行動的門路，進出的路線”，如曹汝霖的住宅，就是從高師附小曹汝霖兒子處探聽到的。
1919年5月3日晚，《國民雜誌》社在北大法科大禮堂開會，作出了次日大遊行的決議。與此同時，北京高等師範學校操場角北端的西花廳裡，也正在舉行一個秘密會議。
參加會議的都是剛剛成立的北京高師工學會的成員。5月1日，北京各專門學校已經決定在5月7日“國恥紀念日”舉行市民大會，這次會議討論的主題正是為了響應7日的大會，商討4、5、6三日中聯絡各校學生的事項。
在討論遊行的方式時，會員中出現了辯論，“有些人只主張一種普通的示威遊行，有些則主張非參加暴動不可”（名誠《匡互生先生的德行》），主張暴動最力的，是數理部學生匡互生。會議後，匡互生和幾名意氣相投的會員又留下來密議，一直到4日的天明。“大眾都認為，血鐘不響，民眾是不能從酣夢中醒來對媚外的政府示威的”，於是決定“作一度流血大犧牲”。
其實，匡互生等人對借遊行之機實施暴動早有準備，當巴黎和會消息吃緊以來，匡就和校內外的易克嶷、熊夢飛、羅漢、羅章龍等二三十人時常集會，討論政治。在5月2日的會上，匡互生被公推為負責人，組成秘密行動小組，準備暴動或暗殺曹汝霖、章宗祥、陸宗輿等賣國賊（俞勁《對火燒趙家樓的一點回憶》）。小組有專人負責“探查賣國賊的住宅，查明行動的門路，進出的路線”，如曹汝霖的住宅，就是從高師附小曹汝霖兒子處探聽到的。為了認識曹、章、陸等人，“大家想了一個辦法，北京有個廊房頭條衚衕，是幾家照相館的集中地，當時政府的一些官員為了顯耀自己，將各人的照片都陳列出來，我們就到照相館去對認”（羅章龍《回憶“五四”運動和北京大學馬克思學說研究會》）。據說，當時有位同盟會的老會員答允為小組提供一把手槍，但終於沒有搞到。
哪知事情有變，各校準備7日開會的消息，被警方知悉，預備於當日禁止。於是北大學生會議決定將行動時間提前到4日下午，並於4日晨將改動通知了北京高師。匡互生等也就改變計劃，派人聯絡各校的激烈分子，準備“伴大隊遊行至曹、章、陸等的住宅時候，實行大暴動”（匡互生《五四運動紀實》）。由此可見，衝擊趙家樓是有所預謀的，並非像有人說的示威學生一時衝動的結果，只不過這一預謀是小團體的秘密活動，“大多數學生是沒料到會演出火燒趙家樓曹汝霖住宅和毆傷章宗祥等暴動事件的”（周予同《五四和六三》）。
由於事起倉促，小組成員只帶了些火柴、小瓶火油，以便相機利用。
5月4日下午，遊行隊伍在天安門受阻，回師到趙家樓，發現有約一連的警察在守衛。許多學生向曹宅投擲白旗後漸漸走散。就在這時，“匡互生髮現曹宅有個窗戶，他就利用從小練就的一身功夫，在同學們的幫託下，一拳打開了窗子，躍身而下”，一名警察衝過來將他抱住，被匡“踣擊於地”，然後匡互生“奮力拔開大門槓，大門一開，外邊同學就在警察的刺刀下像潮水一樣湧了進來”（張石樵《懷念五四壯士匡互生》）。
至於誰最先點了趙家樓第一把火，很多回憶（如熊夢飛的）都說是匡互生。有的還繪聲繪色地記述匡放火時段錫朋阻止，說：“我負不了責任！”匡互生毅然回答：“誰要你負責任！你也確實負不了責任。”但據張石樵說，他親眼看見，放火者是北京高師同學俞勁。
是日軍警捕去32名學生，匡互生不在其中。他本來準備去自首，“決以一身任其罪，毋使大眾犧牲”（熊夢飛《五四壯舉》）——他受無政府主義思潮的影響是很深的，後經同學勸阻而罷。
5月23日後，政府態度漸趨強硬，嚴令禁止集會講演，步兵統領王懷慶還故意將十餘名盜匪綁赴刑場，繞道經過各校門口，以此示威。這種形勢下，一般群眾多有退縮之意，匡互生對此很擔憂，對同學說：“如此下去，以壯烈始，而以畏怯終，於國事無益，宜衝破網羅，繼續運動，與軍警決鬥，獲最後之成功！不成，則以死繼之。”（張石樵《懷念五四壯士匡互生》）於是聯絡各校同學，共同促成了“六三”遊行的爆發。
6月以後，匡互生離京南下，任教於湖南第一高等師範，但仍關注北京的學生運動。他對運動後期的發展有些失望：“七月後純潔之民群運動，漸為投機者藉以出風頭，失卻大眾信仰，而政府亦頗知應付之方，舊調不可復彈矣！”
