隨著新冠肺炎的全球蔓延，以幹細胞為主的一系列科技攻關項目受到社會各界廣泛關注，幹細胞技術在這次疫情中展示了優秀療效，並得到國家和政府的大力支持。
本系列撰文《幹細胞的三大機制》將為大家解讀幹細胞對抗疾病的背後機理，看幹細胞如何運用它的多向分化、旁分泌、歸巢性三大機制來對抗疾病，發揮更有效的臨床應用，讓我們一起探索幹細胞的背後秘密。
你可能看到過很多幹細胞的宣傳都是什麼“萬能細胞”，“細胞加工廠”之類的詞語，可能你會覺得，這些是誇大之詞麼？怎麼可能這麼神奇？
但今天，這篇文章要告訴你，幹細胞的萬能，確有其事。
△ 中國科學院院士、發展中國家科學院院士周琪
在《中國經濟大講堂》上講述幹細胞
幹細胞之所以被稱為“萬能細胞”，這依賴於幹細胞的多向分化機制，幹細胞擁有分化成為任何一個細胞的能力，通過分化成不同的細胞，繼而可以組成各類器官和組織。
△ 間充質幹細胞分化成的不同細胞，組成了我們身體內的器官和組織
幹細胞到底能變成哪些細胞？
可以說，我們人體本身就是由一個幹細胞產生的——胚胎幹細胞。
除此之外，在成人體內，每天干細胞都在分化為肌肉、骨骼、器官、神經、血液......可以說，沒有幹細胞，人體的組織就無法得到修復。
讓我們來盤點一下，目前幹細胞應用類型最多的間充質幹細胞（MSCs）多向分化能形成的細胞類型：
01 ／ 腎小球
間充質幹細胞可以分化為腎小球，從而幫助身體過濾血液，並定向修復腎臟細胞，緩解腎虛等症狀。
如下圖所示[3]，和對照（Control）相比，尾靜脈輸注間充質幹細胞（ADR+MSCs）可以再生腎損傷大鼠腎小球中的腔壁上層細胞、足狀突細胞和內皮細胞，從而修復腎小球，恢復腎臟功能。
△ 圖[3]
02 ／ 胰島β細胞
間充質幹細胞可以分化為胰島β細胞，該細胞可以分泌唯一智能調控人體血糖穩定的胰島素，使I型糖尿病患者擺脫終身注射胰島素的痛苦，徹底治癒。
如下圖所示[4]，圖A當用STZ（鏈脲菌素）成功構建I型糖尿病小鼠模型後，該小鼠與正常小鼠相比，不能分泌胰島素（綠色染色）。此時，如果給予I型糖尿病小鼠移植MSCs（CO-transplantation），如圖B所示可以看到，疾病小鼠恢復了分泌胰島素的能力。
圖[4]
03 ／ 血管內皮細胞
間充質幹細胞可以分化為血管內皮細胞，不斷新生的血管能夠增加血管彈性和血管通透性，從而改善血管微循環，預防血管老化。
如下圖所示[5]，是間充質幹細胞在體外分化為血管的全過程記錄，3D的視角展現了間充質幹細胞在VEGF-A（血管內皮生長因子）、FGF-2（成纖維細胞生長因子）、BMP-4（骨形成蛋白）的刺激以及WNT信號通路激活下，由萌芽新生血管逐漸形成血管網絡的能力。而圖e也顯示了間充質幹細胞分化失敗的結果，以作對比。
△ 圖[5]
04 ／ 神經細胞
間充質幹細胞可以分化為神經細胞，修復神經系統功能障礙，是治療神經退行性疾病如帕金森等的最佳途徑。
如下圖所示[6]，當間充質幹細胞在特殊的“NDM（神經分化基質培養基）”中培養時，不同來源的MSC可以分化出具有神經突觸形態的新細胞，而區別於原來的梭形細胞。
△ 圖[6]
05 ／ 肝細胞
間充質幹細胞可以分化為肝細胞，有助於恢復急慢性肝損傷的肝細胞活力，改善脂肪肝、肝纖維化的狀態，從而預防肝硬化，甚至肝癌的發生。
如下圖所示[7]，圖A羅列了體外間充質幹細胞分化為肝細胞的步驟和條件，主要是一些因子如Activin-A（人活化素A），BMP4，FGF的參與和WNT信號通路的激活等，圖B檢測了分化後的細胞表面標記，可以看到一些肝細胞的標籤蛋白（HNF4a，AFP，AAT，ALB）含量確實顯著提高，證明分化完成的確實是肝細胞，圖C是分化完成的肝細胞。
△ 圖[7]
06 ／ 上皮細胞
間充質幹細胞可以分化為上皮細胞、表皮組織，從而促進傷口癒合，深層肌膚修復，改善皮膚狀態等。
如下圖所示[8]，當用紫外線（UVB）照射小鼠造成皮膚損傷之後，尾靜脈輸注間充質幹細胞（ADSC）2-6周時，小鼠上皮細胞的表面標籤P63，a6整合素，CD34蛋白等和間充質幹細胞的共定位增強，提示間充質幹細胞在小鼠皮膚損傷之後，會促進上皮細胞方向的分化。
△ 圖[8]
07 ／ 肺細胞
間充質幹細胞可以間接分化為肺芽細胞，繼而在氣管和肺泡中進一步分化為肺細胞，修復肺組織中的受損細胞，改善呼吸，重塑健康。
如下圖所示[9]，圖A是由間充質幹細胞經過3F培養基（FGF7，GSK-3抑制劑，RA）刺激培養後分化為“類肺器官”的概念過程，圖B是刺激後逐漸形成肺芽細胞的過程，圖C檢測了分化好的肺芽細胞表面的標籤蛋白NKX2.1和SOX2，結果發現如圖D統計所示，分化好的肺芽細胞確實已經沒有了幹細胞的標記，而接近97%都是肺細胞的特性。
△ 圖[9]
08 ／ 肌腱細胞
間充質幹細胞可以分化為肌腱細胞，修復肌腱組織，作為新興生物材料治療肌腱損傷、撕裂等疾病。
如下圖所示[10]，間充質幹細胞在肌腱轉錄因子Scx的刺激下（hMSC-Scx），可以在體外分化為與正常肌腱祖細胞hTSPC相比，無論在細胞外形、組織內細胞分佈、細胞數量等都十分相似的肌腱組織，甚至在分化6周後，間充質幹細胞來源的肌腱細胞，在肌腱延長性方面的優勢更大。圖A是兩種來源肌腱的外觀，圖B是蘇木精&伊紅染色下觀察的細胞核與細胞質形態，圖C是細胞骨架的染色結果，圖D是軟骨細胞的染色結果。
△ 圖[10]
09／ 軟骨細胞
間充質幹細胞可以分化為軟骨細胞，修復軟骨磨損等關節損傷，從而緩解關節炎症。
如下圖所示[11]，蘇木精&伊紅染色顯示間充質幹細胞在滲透膜生物材料上，可以體外逐漸分化為軟骨細胞，隨著分化的推進，軟骨組織的細胞厚度逐漸增多，由單層（single layer），變為四層（quadruple layer），再依次增多。
△ 圖[10]
“萬能細胞”的秘密：多向分化機制
我們知道，幹細胞它是一類具有自我複製和多向分化能力的細胞。
通常認為幹細胞具有兩個能力——乾性和功能性，它們相互牽制，彼消此漲。“乾性”代表幹細胞蓄勢待發的分化能力，“功能性”代表幹細胞朝著特定方向分化為成熟細胞的能力。
中胚層來源的間充質幹細胞（MSC）作為一種“多向分化”的幹細胞，它仍然保有較強的分化能力，乾性強於功能性，這一點和造血幹細胞稍稍不同，造血幹細胞是功能性強於乾性。
間充質幹細胞是目前科學界得到最多研究的幹細胞。間充質幹細胞雖不能發育成完整個體，卻能夠多向分化產生多種類型細胞。
它不僅可以分化為同胚層來源的相關細胞、組織，如脂肪、骨骼、軟骨等，近來的研究還發現，間充質幹細胞還具有跨胚層分化的特點（如下圖所示[1]）。
△ [1]間充質幹細胞的各類分化示意圖
比如分化為外胚層來源的神經細胞，內胚層來源的肺細胞等，多向分化的機制使得間充質幹細胞在臨床上應用組織再生的範圍更加廣闊。
多向分化機制能夠幫助幹細胞治療哪些疾病
作為新興的醫療技術，很多人對幹細胞能治療哪些病症的瞭解十分有限，其實幹細胞在臨床應用上是非常廣泛的，也代表了未來醫療發展的趨勢。
目前，充分的科學研究已經證明，間充質幹細胞由一個種子，可以通過多向分化機制，再生修復心肌細胞、腎細胞、胰島β細胞、血管內皮細胞、神經細胞、肝細胞、上皮細胞、肺細胞、肌腱細胞和軟骨細胞等，用於改善或治療心腦血管疾病、腎功能不全、I型糖尿病、神經退行性疾病、肝功能不全、皮膚傷損、肌腱損傷和骨關節炎等疾病。
△ 幹細胞通過分化為多種細胞來對抗各種疾病
相信隨著醫療技術的不斷髮展，幹細胞必將引發醫療變革，成為繼藥物、手術後的第三種治療方式，一系列傳統手段難以治療的疑難雜症也終將會被幹細胞逐步取代與救治。
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