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我們將走的更遠
正文
近日，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所曾藝課題組，首次發現並鑑定了小鼠胰島中的成體幹細胞，隨後建立了胰島類器官培養和長期擴增的體系。研究結果發表在《 Cell 》雜誌上，治癒1型糖尿病值得期待。
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在 1 型糖尿病中，機體的免疫系統錯誤地將胰島β細胞當作外來入侵者，對它們進行了無情的破壞。至此，這些胰島β細胞部分或完全失去了產生胰島素的功能，造成體內胰島素絕對缺乏，引起了血糖水平持續升高，於是糖尿病出現了。
為了滿足機體對胰島素的需求，糖尿病患者必須每天攝取胰島素以保持血糖的正常水平，否則血糖水平持續過高會引發一系列的併發症。除非恢復患者的胰島功能，不論自體的還是異體移植，否則患者必須一生調整自己的血糖。
與 2 型糖尿病不同，通常可以通過節食、運動等生活方式的改變來逆轉，已經有很多奇蹟產生。但迄今為止，科學家們尚未找出如何預防或治癒 1 型糖尿病的方法。
1 胰島上的細胞居民們
既然 1 型糖尿病是由胰島β細胞受損，導致胰島素分泌絕對不足造成的，我們就來談談怎麼更好地調控胰島素分泌。
作為人體內唯一可以降低血糖的激素——胰島素——來源於胰島（pancreatic islets （langerhans）) 。顧名思義，胰島是許多大小不等和形狀不定的細胞團，猶如一個個小島散佈在胰腺的各處。胰島上居住著不同的居民，各自有著各自的絕技。胰島中的細胞主要由α細胞，β細胞，δ細胞和pp細胞組成。其中 α細胞佔20％，分泌胰高血糖素，負責血糖的升高；β細胞佔高達70％，分泌胰島素，負責血糖的降低；δ細胞佔10％，分泌生長抑素；pp細胞數量很少，分泌胰多肽。
胰島上的細胞居民們
針對糖尿病，我們的目標是拯救胰島素，所以我們的目光牢牢盯住了這個可分泌胰島素的胰島 β細胞！沒錯，就是你！
2 從多能幹細胞到胰島β細胞
開動腦筋想一想，如果想要增加體內胰島素分泌，有哪些辦法？
這自然難不住我們的研究人員。五花八門增加胰島β細胞的方法如同雨後春筍一樣出來了：
移植異體胰島細胞（比如捐贈），但這個來源很有限。
移植動物胰島細胞（比如豬），畢竟豬的胰島素與人的只有一個氨基酸的差別，這個方向可以探索。隨著CRISPR-Cas9技術的興起，可能更接近成功。
可以把胰島β細胞的祖先——胚胎幹細胞（ESC），在體外大量增殖，誘定向分化變成β細胞，再送回體內。
還有更神奇的，取一小塊皮膚的細胞在體外培養，經誘導分化，返老還童變成iPSC，再定向變成β細胞，再送回體內。
然而，理論是豐滿的，現實卻是骨感的，這些方法確實是能夠增加體內一些胰島β細胞，但獲得不被免疫系統排斥的功能性胰島β細胞依然困難重重。
在這方面，走得最遠的依然是大名鼎鼎的哈佛大學道格拉斯•梅爾頓（Douglas Melton）教授。他先解決了從多能幹細胞(ESC/iPSC)定向誘導分化來獲取功能性胰島β細胞的方法，並在不久前還改進了將多能幹細胞轉化為產生胰島素的β細胞的過程，將轉化幹細胞樣本中的β細胞純度從30%提高到80%。在應用方面，梅爾頓先生還開發出“封裝式”胰島法，既可以讓移植後的胰島分泌胰島素，又可以避開自身免疫系統的攻擊。
從多能幹細胞到胰島功能細胞的體外分化及重組。（圖片來源：Nature）
3 胰島幹細胞的發現
一直以來，胰島中是否存在成體幹細胞飽受爭議。因此，發現並且鑑定胰島成體幹細胞是一個長期難題。如果明確成人胰島中有成體幹細胞，梅爾頓先生也不會繞個大圈子，從多能幹細胞中獲得胰島β細胞。
梅爾頓先生解決的難題再多，也還是侷限於異體胰島β細胞。今天，我們很高興地看到，在頂尖學術期刊《細胞》上，中國科學院生物化學與細胞生物學研究所曾藝課題組首次發現並鑑定了小鼠胰島中的成體幹細胞，隨後建立了胰島類器官培養和長期擴增的體系。
曾藝課題組文章的思路是這樣的：通過高通量單細胞轉錄組測序，從茫茫胰島細胞中找到一個具有上皮-間質轉化特性的Procr細胞；經過驗證，這個Procr細胞屬於未分化狀態的細胞；通過譜系示蹤實驗，在小鼠體內可分化成胰島的全部類型細胞；隨後成功建立了具有功能的胰島類器官和長期擴增的體系，並且能夠恢復糖尿病小鼠的血糖水平。
發現並鑑定了小鼠胰島的Procr+成體幹細胞（左）；建立胰島類器官培養和長期擴增的體系（右）。
這項研究意義重大，首次發現並鑑定出小鼠胰島中的成體幹細胞的身份，解決了長期以來成體胰島是否存在幹細胞這一爭議性問題，是幹細胞基礎研究的重大突破。建立了具有功能性胰島類器官培養和長期擴增的體系，尤其多細胞共培養體系，這是一套新的培養體系，可以源源不斷地獲得可用於移植的胰島β細胞。雖然這項工作是基於小鼠的，但為在成人體內找到相應的胰島幹細胞開拓了新的思路。或許在不久的將來，人類會開啟胰島細胞治療1型糖尿病的新時代！
回顧往期，路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。我們將持續關注細胞治療糖尿病，直到糖尿病被治癒的那一天。
[1] Charting cellular identity during human in vitroβ-cell differentiation NatureMay 2019 vol.569
[2] How to make a functional β-cell Development2013 vol.140, 2472-2483
[3]Long-Term Expansion of Pancreatic Islet Organoids from Resident Procr+ Progenitors cell 2020
[4]Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes cell2017
Nature 綜述：延緩衰老：從基礎到臨床
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