無論在全世界還是在中國，糖尿病都是威脅人們健康的一種主要慢性病。
全球超過4億的糖尿病患者人群中，中國患者佔了近1/4。今天，我們很高興地看到，在頂尖學術期刊《細胞》和《科學》的最新一期上，以中國科學院為主要研究機構的兩支科研團隊，為糖尿病新療法的開發做出兩項重要突破。這篇文章中，學術經緯將向各位讀者介紹這兩篇論文。
刊登在《細胞》上的這項重磅研究，由中科院上海生物化學與細胞生物學研究所曾藝博士領銜，開創性地建立了胰島類器官體外長期擴增培養系統。
我們知道，胰島素對於調控血糖濃度不可或缺。而胰島β細胞是製造胰島素的唯一細胞來源，這些細胞受損或丟失，會導致糖尿病。胰島移植被認為是一種有前景的治療方案，可器官供體的來源極其有限。因此，科學家們正在嘗試如何在體外培養出大量有功能的β細胞。
▲曾藝博士是這項研究的通訊作者（圖片來源：課題組主頁）
在這項研究中，科學家們首先鑑定出一類具有幹細胞特徵的成體胰島細胞，為體外培養取得了先決條件。通過高通量單細胞RNA測序對成年小鼠的胰島進行分析，研究團隊發現，有一群以表達表面蛋白C受體（Procr）為標誌的新細胞類型。進一步的遺傳譜系示蹤實驗證明，這群細胞可以通過擴增，繼續產生各種有內分泌功能的胰島細胞，包括胰島β細胞。
在分選出Procr+細胞的基礎上，研究人員成功建立了一個可以長期擴增培養的體外類器官系統。這種“人工胰島”，不僅在細胞組成和分子特徵上與真正的小鼠胰島十分相似，並且可以快速響應葡萄糖的刺激、分泌胰島素。它們可以在體外培養20代以上，細胞數量保持指數增長。當把這些體外培養的胰島類器官移植到糖尿病小鼠體內後，小鼠的血糖水平成功恢復正常 ！
因此，這項工作建立的新模型，不僅可以通過模擬真正的器官讓科學家們研究胰島細胞的增殖、分化等特點，並且有望在體外獲得大量能夠製造胰島素的胰島β細胞。對於未來的糖尿病再生治療，這項研究的重要意義不言而喻 。
另一項刊登於最新一期《科學》雜誌的研究，重點關注人類胰高血糖素受體（GCGR）的結構特點。
研究的通訊作者為中科院上海藥物所的吳蓓麗研究員、趙強研究員，中科院生物物理研究所的孫飛研究員，以及澳大利亞蒙納士大學（Monash University）的Denise Wootten教授。
▲本研的四位通訊作者吳蓓麗博士、趙強博士、孫飛博士和Denise Wootten博士（圖片來源：研究機構主頁）
胰高血糖素可以觸發肝臟釋放葡萄糖，對於機體保持穩定的葡萄糖水平至關重要，它可以增加能量消耗，但高水平會引起糖尿病。與胰高血糖素結合的受體，作為一種G蛋白偶聯受體（GPCR），在細胞信號轉導過程中發揮重要作用，通過與細胞內不同類型的G蛋白結合，介導多項生理功能。因此，胰高血糖素受體成為了治療2型糖尿病和肥胖症的重要藥物靶點。
在這項研究中，科學家們利用冷凍電鏡技術，解析了人源GCGR和胰高血糖素分別與兩種G蛋白形成的兩種複合物的結構。
兩種G蛋白具有相反的生物活性，分別是抑制型G蛋白（Gi）和激活型G蛋白（Gs）。實驗結果顯示，胰高血糖素受體通過同樣的口袋與這兩種G蛋白相互作用，但具有不同的結合模式。其中，與Gs相互作用的界面更大，使得Gs與受體的結合親和力更高，為受體優先Gs結合提供了結構基礎。
根據受體與Gs和Gi分別結合的複合體結構，科學家們採用突變、G蛋白激活和細胞信號轉導等多種技術，研究了胰高血糖素受體中識別G蛋白的關鍵殘基。而這些有關受體活化和G蛋白特異性的新發現，可以為抗2型糖尿病藥物的研發人員提供重要依據，設計出更有選擇性的配體，通過阻斷特定的信號通路減少藥物的副作用。
▲與胰高血糖素(左上角）綁定的活性GCGR，分別結合Gs（三個亞單位為橙、灰、藍色）和Gi（三個亞單位為紅、灰和藍色）兩類G 蛋白（圖片來源：參考資料[4],作者：韓碩）
研究機構的新聞指出，“這些結構為G蛋白偶聯受體與不同類型G蛋白相互作用的模式首次提供了詳細的分子圖譜，並出人意料地揭示出G蛋白特異性的諸多分子特徵，從而極大加深了我們對GPCR信號機制的理解。”
我們祝賀這些科學家取得的重要進展，也期待不斷突破的科學發現可以造福更多糖尿病患者。
[1] Daisong Wang et al., (2020) Long-Term Expansion of Pancreatic Islet Organoids from Resident Procr+ Progenitors. Cell. Doi: https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.048
[2] Anna Qiao et al., (2020) Structural basis of Gs and Gi recognition by the human glucagon receptor. Science. Doi: 10.1126/science.aaz5346
[3] Researchers Identify Pancreatic Islet Progenitors and Establish Long-term Expansion Culture System of Islet Organoids. Retrieved Mar. 20, 2020, from http://english.cas.cn/newsroom/research_news/life/202003/t20200319_231571.shtml
[4] Glucagon Receptor Structures Reveal G Protein Specificity Mechanism. Retrieved Mar. 20, 2020, from http://english.cas.cn/newsroom/research_news/life/202003/t20200316_231405.shtml
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