來源：範曉媛,馮逢.動脈自旋標記MRI技術在煙霧病中的應用[J].國際醫學放射學雜誌,2019,42(06):668-672
煙霧病（moyamoya disease，MMD）亦稱腦底異常血管網病，其主要形態學特徵為單側或雙側頸內動脈末端和/或大腦前動脈、中動脈起始段的進行性狹窄或閉塞，繼而形成豐富的側支循環，因行腦血管造影時形似朦朦朧朧的煙霧故而得名。該病發生出血性或缺血性腦卒中的概率為正常人的7倍，而血管重建術是症狀性MMD的主要治療手段。
目前，關於MMD的共識表明，病人出現明顯臨床症狀且有臨床證據表明腦血流灌注減低時才有必要接受手術治療。因此，局部灌注信息對於術前評估有重要意義。此外，MMD病人的臨床症狀和預後與側支循環關係密切。
目前臨床上廣泛應用的側支循環分類方法是Liebeskind根據側支循環形成順序劃分的3級側支。一級側支循環即Willis環。當一級側支循環不能代償時，眼動脈、軟腦膜吻合支等二級循環開放。當缺血進一步加重，某些不常見的血管吻合出現，例如新生血管、腦底穿支動脈與髓動脈吻合等，被稱為三級側支。側支循環的模式複雜多樣，不僅影響臨床症狀，對預後及手術併發症都有重要影響。因此，對MMD病人進行側支循環的評價也十分重要。目前，數字減影血管造影（DSA）是診斷MMD、評價其側支開放的金標準，15O標記的水分子正電子發射體層成像（15O-water positron emission tomography，15O-H2OPET）是評估腦內灌注的金標準。但DSA和15O-H2OPET需注射外源性對比劑或放射性示蹤劑，在臨床中應用中會受到一定限制。動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）作為一種無創的灌注成像技術，在臨床和科研中已得到廣泛應用。2014年，國際醫學磁共振學會灌注學組和歐洲ASL聯盟就ASL技術進行了進一步規範，並形成共識。
1.ASL成像原理
ASL以血液中的水分子為內源性示蹤劑進行成像，主要包括2次圖像採集，即標記像和對照像。在受試者頸部施加反轉脈衝來標記動脈血中的水分子，這部分被標記的水分子通過一定時間到達目標層面，此時採集目標層面的灌注信息，得到標記像，與靜息態未標記的對照像相減，即得到腦灌注信息。從施加脈衝到採集圖像之間的時間被稱為標記後延遲時間（post labeling delay,PLD），受試者血液從標記層面流動到腦組織的時間稱為動脈通過時間（arterial transit time,ATT）。PLD應略長於ATT，以保證被標記的水分子完全擴散至腦組織中，此時採集的圖像才能準確地反映灌注信息。因此，PLD的選擇至關重要。
ASL常用的標記方式包括脈衝式ASL（pulsed ASL，PASL）、連續式ASL（continous ASL，CASL）及其衍生出的偽連續動脈自旋標記技術（pseudo-CASL，pCASL）。由於pCASL綜合了PASL高標記效能和CASL高信噪比的特點，臨床上以pCASL最為常用。以健康人為受試者的一系列ASL研究表明，無論是全腦灌注或皮質區域灌注，以PET腦血流量（CBF）定量值為標準，3種標記方式得出的CBF定量值在PET定量值的上下波動均為15%以內，PASL和CASL所得灌注值略低於PET結果，但pCASL所得灌注值則更高。
2.ASL成像技術的臨床應用
2.1常規ASL
常規ASL使用單個PLD。在正常腦灰質中，ATT通常在0.5~1.5s之間，而在深部白質和腦血管疾病病人中，ATT可大於2.0s。目前，對於大多數成人，ASL共識推薦的PLD為2.0s。常規ASL定性評估腦灌注水平，不僅可以對灌注情況進行分級，還能評估側支循環的建立情況。Goetti等分別採用動態磁敏感對比增強成像（dynamic susceptibility contrast，DSC）和15O-H2OPET為金標準與ASL[標記時間（label duration，LD）=1.5s；PLD=1.5s]進行比較，對MMD病人的皮質灌注進行分級的定性評估，發現ASL和DSC（ρ=0.77，P<0.001）、15O-PET（ρ=0.77，P<0.001）均具有高度一致性。
另外，ASL還可提供動脈通過偽影（arterial transit artifact,ATA）這一有價值的信息。在MMD病人中，動脈間側支循環開放，血流通過變慢，ATT延長，採集信號時部分被標記的血液仍停留在大血管中，此時可在病變區域觀察到蔓狀匍匐的條形高信號，即ATA。在MMD病人中觀察到ATA可提示側支循環開放。Zaharchuk等對MMD病人同時行DSA和ASL（LD=1.5s；PLD=2.0s），分別觀察側支循環的開放情況和ATA，研究結果顯示以DSA為評價側支循環的金標準，使用ATA診斷有無側支循環的敏感度及特異度分別為0.83和0.82。進一步對側支循環開放情況和ATA嚴重程度進行分級，兩者呈中度一致性（κ=0.58）。因此，ATA的存在不僅可以提示側支循環的開放，還可根據其形態特徵進一步確定側支循環的開放情況。
曾有文獻報道1例被DSA評估為“正常”的病人同時行ASL檢查，在大腦前動脈供血區觀察到了ATA，此後隨訪被證實為早期MMD。但這一差異是由於觀察者疏忽抑或DSA對於細小血管的顯示不足所致還有待商榷。此外，通過對ASL圖像後處理可定量測量CBF。目前測量方法主要包括興趣區（ROI）測量、基於體素分析等。健康人群中，常規ASL在大腦皮質的定量結果與PET基本一致，在白質和皮質下區域稍高，而在基底節區、丘腦則較低。
多項研究表明，在MMD病人中，常規ASL可敏感地識別出病變區域的灌注減低，但定量分析結果往往“高估”了灌注減低程度，這可能與病變區域血流緩慢，在採集時間內標記血流未進入腦組織造成信號丟失相關。達峰時間（time to peak，TTP）是注射對比劑後相應腦區CBF達最大值的時間，是DSC的常用參數。有研究發現，以DSC為金標準，隨著TTP延長，ASL與DSC之間的相關性逐漸下降，評估效果變差。殘餘曲線達峰時間（time to maximum，Tmax）代表組織儲存功能達到最大值的時間，是DSC中用於反映組織灌注改變的另一敏感指標。線性迴歸分析發現，當Tmax＞3s，常規ASL與DSC結果具有統計學差異。因此，單一PLD可對MMD病人腦灌注水平和側支循環開放情況進行定性判定，但在定量分析時由於受到ATT變化的影響，難以得到十分準確的CBF。
2.2多期延遲ASL
在標記後採用多個PLD分析這一系列動態灌注數據，量化ATT，這一技術稱為多參數多相位動脈自旋標記（multi-parametric multi inversion-time ASL,mTI-ASL）技術。mTI-ASL可避免腦血管病病人由於ATT改變造成的誤差，獲得更為準確的CBF，並可獲得時間參數，即對比劑團注到達時間（bolus arrival time，BAT）。在ASL中，BAT是指被標記水分子到達指定區域腦組織的時間。BAT或TTP延長比CBF減低對於早期血流動力學改變更敏感。在健康對照中，多期延遲ASL與PET對於腦皮質區灌注定量分析高度一致。
多項關於MMD的研究表明，定量評估CBF時，多期延遲ASL可以提供比常規ASL更準確的灌注信息，儘管其定量結果仍稍低於PET。另外，對MMD病人應用mTI-ASL，在其病變區域可觀察到BAT延長。但目前並沒有足夠可靠的證據表明BAT的延長程度可以代表MMD病人腦血流受損的輕重。在對TTP與BAT相關性的多項研究中，不同研究方法得到的結果不同。
Zhang等對24例MMD病人同時行mTI-ASL和DSC-灌注加權成像（PWI），在大腦中動脈供血區皮質和同側小腦皮質同時勾畫相同面積的ROI，並以小腦皮質區為參照，計算相對BAT-ASL[relativeBAT-ASL，rBAT-ASL；rBAT-ASL=（BAT-ASL大腦中動脈）/（BATASL小腦）]和相對TTP-DSC[relativeTTP-DSC，rTTPDSC；rTTP-DSC=（TTP-DSC大腦中動脈）/（TTP-DSC小腦）]，結果顯示rBAT-ASL延長程度與rTTP-DSC延長呈中度相關。TTP和BAT之間相關性與預想不完全一致的原因或許與兩者意義不完全相同有關。BAT反映的是血流從標記層面到成像層面的時間，主要受大血管病變影響，而TTP延長與大、小血管狹窄都有關係。
綜上，由於多期延遲ASL與PET結果高度一致，且具有省時、經濟、無需注射外源性對比劑和便於隨訪等特點，目前認為可替代PET/單光子發射體層成像（SPECT）或者DSC對MMD病人進行腦血流評估。
2.3長延遲ASL
在腦血流緩慢或側支循環開放的病人中，由於ATT延長，PLD也需延長才能準確反映灌注信息。同時，考慮到PLD延長造成的信噪比下降，應適當延長LD以增加被標記的水分子數量，基於以上原理產生了一種新的成像技術，即長標記長延遲ASL（long-label long-delay ASL，LLLDASL）。有研究以15O-PET為金標準，比較了MMD病人中常規ASL（LD=1.5s，PLD=2.0s）、多期延遲ASL（LD=2.0s；5個PLD：0.7~3.0s）和LLLD-ASL（LD=3.0s；PLD=4.0s）對CBF的定量評估，發現LLLD-ASL與PET的結果一致性最高。
使用DSC得到的Tmax結果進行分組分析發現，隨著Tmax延長，常規ASL和mTI-ASL與PET定量結果一致性明顯下降，評價效能較低，而在Tmax顯著延長（>5.0s）時，以PET定量結果為標準，LLLD-ASL定量結果與PET定量結果相差無幾，僅比其高出約1%。儘管通過提高LD可提高影像信噪比，但與其他ASL技術相比，LLLD-ASL影像的信噪比仍較低。同時，PLD延長會導致部分較早或正常到達腦組織的信號丟失，從而致使CBF較實際值偏低。
2.4ASL-4D
MR血管成像（MRA）將ASL技術應用於血管成像，在灌注成像的長PLD內同時進行多次短LD、短PLD的圖像採集，無需注射對比劑便可進行腦血管動態成像，即ASL-4DMRA。這一技術主要的挑戰是如何在標記後的有效時間內進行多個時間點的採集，以減輕空間分辨力不足的缺點，否則無法保證成像區域的完全覆蓋，無法獲得較高的血流信號。
臨床上採用許多技術改進彌補這一缺點。基於PASL成像原理，應用Look-Locker技術在標記後的多個時間點採樣，稱為多期內源性流入增強血管成像（contrast inherent inflow-enhanced multiphase angiography，CINEMA）。CINEMA對多種疾病，包括MMD在內的腦血流評估均被證實有效。Uchino等應用CINEMA對11例MMD病人的受損大腦半球進行Suzuki分級，並與DSA分級作對比，兩者高度一致（r=0.93，P<0.001），使用ASL-4DMRA進行MMD分級的準確度>0.86。時間飛躍法（time of flight，TOF）MRA是目前臨床上應用最為普遍的腦血管MR成像技術，該技術基於血液的流入增強效應，空間分辨力較高，但由於TOFMRA有血流飽和現象，慢血流和血液流出側的信號強度會明顯減弱。CINEMA用於術後病人隨訪，對局部異常灌注的檢測優於TOFMRA。
CINEMA的主要缺陷仍然在於空間分辨力相對較低，DSA和TOFMRA的空間分辨率可達其2.5~5.0倍。其次，受動脈血T1的影響，CINEMA難以檢測到延遲到達的動脈血。將pCASL的標記方式應用於4DMRA可有效解決血液中質子群大量被飽和的問題，同時結合中央鎖孔和視點共享技術，可縮短掃描時間，在更短時間內獲得較高血流信號，這一技術稱為基於pCASL並結合中央鎖孔和視點共享技術的4D血管成像（four-dimensional pCASL-based angiography using CENTRA-key hole and view-sharing，4D-PACK）。
研究表明，使用4D-PACK技術可縮短36%的掃描時間，同時4D-PACK和4D-pCASL得到的ATT保持了高度的一致性。針對MMD病人的研究表明，在大腦中動脈遠端（即M3-M4區），4D-PACK獲得的影像信噪比明顯優於CINEMA，觀察到的血管數也更多，對遠端血管和軟腦膜側支循環的評估結果更接近DSA，尤其是在ATT明顯延長時。4D-PACK對遠端血管和側支循環的良好顯示克服了傳統TOFMRA的不足，因此在發生缺血性卒中的MMD病人中，4D-PACK可以提供更多的預後信息，甚至干預臨床決策，但因其空間分辨力較低，無法準確評估近端動脈的狹窄，推薦與TOFMRA等技術聯合應用。4D-PACK在臨床上的應用還需要技術改進和更大樣本量的研究。
2.5加速度選擇性ASL MRA
加速度選擇性（acceleration-selective ASL，AccASL）是一種較新的ASL技術，成像原理類似於速度選擇性ASL（velocity selective ASL，VSASL），是一種非空間選擇性成像技術。AccASL利用動靜脈中水分子加速度的不同，可以最大限度地排除靜脈和腦脊液汙染，有研究表明AccASL影像的信噪比優於VSASL。此外，由於毛細血管內血流加速度易於變化，AccASL對於細小血管的顯示更有優勢。由於AccASL技術不依賴於流入效應，將其應用於腦血管造影，可捕捉到非頭-腳或腳-頭方向的血流或流速緩慢的血流，彌補了傳統MRA的不足。
在MMD病人中，AccASLMRA較TOFMRA可以更清楚地顯示煙霧狀血管、大腦中動脈的血管和細小的軟腦膜側支。定量分析兩種成像技術所識別出的血管數，AccASLMRA明顯多於TOFMRA，尤其是在病程晚期或軟腦膜側支循環建立更充分的病人中，AccASLMRA的優勢更加明顯。然而，TOFMRA在評估頸內動脈末端的阻塞情況時比AccASLMRA更準確。同時，在不同大腦中動脈供血區兩者的信噪比不同，大腦中動脈遠端即M4區，AccASLMRA的信噪比明顯高於TOFMRA，但在M1區和M2區，TOFMRA信噪比優於AccASLMRA，在M3區兩者信噪比無明顯差別。
綜上，兩種技術不僅在不同區域的信噪比互補，在顯示相應區域的血管情況時也恰好各有優勢，AccASLMRA用於識別動脈遠端的緩慢血流信號，而TOFMRA識別近端的快速血流信號。因此，在有條件情況下，綜合使用TOFMRA和AccASLMRA評估MMD病人的血管情況可以提供更加準確的信息。為了解決AccASLMRA技術在血管近端分辨率和信噪比低的難題，Akamine等在控制模塊中增加了聚焦脈衝的數量，縮短了180°脈衝間的間隔，有效抑制了自旋相位分散，將這一技術命名為加強的AccASL（enhanced AccASL，eAccASL）。
一項對8名健康志願者和1例MMD病人的研究表明，在保留了AccASLMRA優勢的同時，eAccASL明顯提高了M1-M3區的信噪比，對血管近端的顯示與TOFMRA無差異。eAccASL技術在MMD中的應用還需要更大樣本量的研究進一步佐證。
3.小結
綜上，ASL技術具有無需注射外源性對比劑、無放射性，相對省時、經濟等優點，已逐步替代PET、SPECT或DSC等有創檢查用於MMD病人的腦血流動力學的評估。常規ASL相對省時、易於操作，在臨床上已經普遍應用於腦血管病、腫瘤等多種疾病的腦灌注定性及半定量評估。與常規ASL相比，mTI-ASL和LLLD-ASL在定量評估MMD病人腦血流動力學方面準確性更高，但由於掃描時間相對較長，且目前尚無國際統一的掃描方案，後處理較為複雜，在臨床上的應用有所受限。
無需對比劑即可實現血管的動態成像和對遠端血管和側支循環的良好顯示是ASL-4DMRA的獨特優勢，但其空間分辨力低是亟待解決的主要問題。AccASLMRA與TOFMRA聯合應用不僅可以良好顯示大血管和一級側支循環，還能直觀地顯示出細小血管和二級側支循環的建立情況，但AccASLMRA在MMD病人中的應用報道相對較少，將來還需要更大樣本量的研究。ASL技術用於MMD的術前評估或術後隨訪有其獨特的優勢。為了使ASL技術更好地應用於臨床，需要解決的問題還有很多，如改進多種ASL技術、開發簡單易行的後處理軟件、建立健康對照的數據庫、設置灌注異常的臨界值等。
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