北京時間4月14日，《Nature Medicine》發表了一項迄今為止最大規模阿爾茨海默症相關蛋白質的研究。該研究確定了疾病特異性蛋白質和生物學過程，使開發新的治療靶點和液體生物標誌物成為可能。
這項新研究結果表明，調節葡萄糖代謝的一系列蛋白質，以及與星形膠質細胞和小膠質細胞（大腦的支持細胞）的保護作用相關的蛋白質，與阿爾茨海默症的病理和認知障礙密切相關。
該研究是阿爾茨海默症加速藥物合作計劃（AMP-AD）的一部分，由美國國立衛生研究院國家老齡研究所（NIA）領導，涉及在美國多個研究中心收集的大量腦和腦脊液樣本中測量3000多種蛋白質的水平並分析其表達模式。
圖片來源：《Nature Medicine》
NIA負責人Richard J. Hodes說：“這項研究很好地例證了AMP-AD的開放式協作科學平臺為發現診斷、治療和預防阿爾茨海默症的新方法創造一條途徑。這項研究表明，當多個研究團隊共享其生物學樣本和數據資源時，研究是可以加速進行的。”
圖片來源：《Nature Medicine》
該研究團隊分析了2000多個人腦和近400個健康人和阿爾茨海默症患者腦脊液樣本的蛋白質表達模式，並確定了反映大腦生物學過程的蛋白質組（模塊）。
研究人員隨後又分析了這些蛋白質模塊與阿爾茨海默症和其他神經退行性疾病的各種病理和臨床特徵之間的關係，並在阿爾茨海默症患者和有大腦病變但認知正常患者的大腦樣本中觀察到與葡萄糖代謝和神經膠質細胞抗炎反應相關的蛋白質發生變化。這些表明，旨在保護神經細胞的抗炎過程在應對該疾病時可能被激活。
研究人員還計劃在腦脊液中重現這一發現。
研究團隊發現，與腦組織一樣，阿爾茨海默症患者的腦脊液中與細胞從葡萄糖中提取能量有關的蛋白質也在增加。在臨床前阿爾茨海默症患者（即患有腦部病理但無認知功能減退症狀的患者）大腦中，這些蛋白質的水平也會升高。重要的是，葡萄糖代謝/神經膠質蛋白模塊中充滿了已知是阿爾茨海默症遺傳風險因素的蛋白質，這表明這些蛋白質家族所反映的生物學過程與實際的疾病過程相關。
研究人員說：“我們長期致力於研究大腦代謝葡萄糖異常與阿爾茨海默症相關變化之間的可能聯繫。這項最新分析表明，這些蛋白質也有可能成為檢測早期疾病存在的液體生物標誌物。”
在之前的一項研究中，研究人員發現大腦分解葡萄糖異常與大腦中標誌性澱粉樣斑塊和纏結數量增多，以及記憶問題等症狀的發生之間存在聯繫。
負責監督AMP-AD目標發現計劃的NIA項目主管Suzana Petanceska博士說：“這項大型比較蛋白質組學研究指出了發生阿爾茨海默症時許多生物學過程的顯著變化，併為大腦能量代謝和神經炎症在疾病過程中的作用提供了新見解。這項研究的數據和分析已經提供給科研界，可以作為治療和預防阿爾茨海默症的新信息來源，或作為開發液體生物標誌物的基礎。”
這些腦組織樣本來自阿爾茨海默症研究中心的屍體解剖，以及美國各地的幾項流行病學研究，包括巴爾的摩老齡化縱向研究(BLSA)、宗教秩序研究(ROS)和記憶與老齡化項目(MAP)，以及成人思維變化(ACT)計劃，還包括來自其他六種神經退行性疾病患者以及正常衰老個體的大腦樣本。腦脊液樣本收集自埃默裡Goizueta阿爾茨海默症研究中心的研究參與者。
相關數據可以通過NIH的AD知識門戶（AMP-AD目標發現計劃的數據庫）獲取。
參考文獻：
Johnson, E.C.B., Dammer, E.B., Duong, D.M. et al. Large-scale proteomic analysis of Alzheimer’s disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0815-6
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