編譯 | 健康學人
製版 | 趙利
COVID-19全球大流行是這一代人面臨的最大的全球公共衛生危機，也可能是自1918年大流感爆發以來最大的公共衛生危機。COVID-19的流行對確定有效的預防和治療藥物提出了前所未有的挑戰。根據ClinicalTrials.gov網站的信息，目前正在進行的臨床治療試驗有300多項。4月13日，《美國醫學會雜誌（JAMA）》發表了一篇綜述，通過檢索2020年3月25日之前發表的相關英語論文，該綜述總結了目前COVID-19臨床中使用的經驗藥物及試驗藥物效果及進展。
主要結論
目前尚缺乏有效的COVID-19治療方法。
治療流感的藥物奧司他韋尚未顯示出療效。
目前不推薦使用皮質類固醇（激素）。
目前的證據也不支持在COVID-19患者中停用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑。
病毒學和藥物靶標
新冠病毒是一種單鏈核糖核酸包膜病毒，通過與血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體結合靶向細胞。受體結合後，病毒顆粒利用宿主細胞受體和內體進入細胞。宿主2型跨膜絲氨酸蛋白酶和TMPRSS2利於病毒通過S蛋白進入細胞。進入細胞後，病毒得以合成編碼複製酶-轉錄酶複合物的病毒多蛋白，進而合成核糖核酸。結構蛋白合成之後，病毒完成病毒顆粒的組裝和釋放。該病毒生命週期為藥物治療提供了潛在的靶點。有效的藥物靶標包括靶向非結構蛋白、病毒進入細胞的過程以及免疫調節途徑。
新冠病毒生命週期及潛在的藥物靶標。
圖源：JAMA. doi:10.1001/jama.2020.6019
正在進行的臨床試驗
截至2020年4月2日，搜索ClinicalTrials.gov可查到291項針對COVID-19的試驗。其中，約有109項試驗(包括那些尚未招募、招募、積極或完成的試驗)包含了針對成人患者的藥物治療。在這109項試驗中，82項是干預性研究，29項是安慰劑對照試驗。根據研究描述，有11個處於四期、36個處於三期、36個處於二期和4個處於一期試驗。22項試驗未按階段分類或不適用。
老藥再利用
之前用於治療SARS 和MERS的藥物是治療COVID-19的潛在候選藥物。對SARS 和MERS治療研究的薈萃分析發現，任何特定療法都沒有明顯益處。下面對一些最有前途的COVID-19再利用藥物的體外活性和已發表的臨床經驗進行綜述。
01
氯喹和羥氯喹
氯喹和羥氯喹在預防和治療瘧疾以及治療慢性炎症性疾病(包括系統性紅斑狼瘡和類風溼性關節炎)方面有著悠久的歷史。氯喹/羥氯喹治療SARS 和MERS的療效尚無高質量證據。
一份來自中國的新聞簡報報道，氯喹被成功用於治療100多例COVID-19病例，改善了影像學特徵，增強了病毒清除率，並減少了疾病進展。然而，尚未提交或公佈臨床試驗設計和結果數據以供同行評審。
最近，法國的一項對36名患者(羥氯喹組20名，對照組16名)的開放性非隨機研究報告稱，與接受標準支持治療的對照患者相比，每8小時口服羥氯喹200 mg可提高病毒學清除率。與羥氯喹單一療法(8/14，57%)相比，在6名患者中聯合使用阿奇黴素可獲得較高的病毒清除率(6/6，100%)。這項研究有幾個主要的侷限性：樣本量小(干預組只有20人，只有6人接受羥氯喹和阿奇黴素)；治療提前停止；沒有臨床或安全結果報告。這些侷限性加上聯合治療的潛在心臟毒性提示在沒有進一步研究的情況下，並不支持採用這種方案。
另一項前瞻性研究在中國對30名患者進行了隨機分組，每天服用400毫克羥氯喹，持續5天，外加標準護理(支持性護理、干擾素和其他抗病毒藥物)或單獨進行標準護理，在第7天的病毒學清除率相似。
目前，有幾個氯喹和羥氯喹的隨機對照試驗正在進行，比如，在衛生保健工作者群體中使用氯喹進行預防新冠疾病的研究(NCT04303507)和羥氯喹對新冠病毒高危暴露後的預防作用的研究(NCT 04308668)。
氯喹和羥氯喹的耐受性相對較好，系統性紅斑狼瘡和瘧疾患者的廣泛經驗證明了這一點。然而，這兩種藥物都可能導致罕見且嚴重的副作用(< 10%)，包括QTc延長、低血糖、神經精神作用和視網膜病。由於可能導致潛在的心律失常，建議在開始這些藥物治療之前和之後進行基線心電圖檢查以評估延長的QTc。尤其是在危重患者和同時服用延長QT間期藥物(如阿奇黴素和氟喹諾酮)的患者中。在懷孕期間使用氯喹和羥氯喹通常被認為是安全的。對包括588名在妊娠期間接受氯喹或羥氯喹治療的患者的12項回顧研究發現，沒有出現明顯的嬰兒眼部毒性。
02
洛匹那韋/利托那韋和其他抗逆轉錄病毒藥物
洛匹那韋/利托那韋是FDA批准的用於治療艾滋病的口服組合藥物，通過抑制3-糜蛋白酶樣蛋白酶而顯示出體外抗其他新型冠狀病毒的活性。對洛匹那韋/利托那韋治療SARS 和MERS的研究有限。
洛匹那韋/利托那韋治療COVID-19的早期報告大多是病例報告，以及小型回顧性、非隨機隊列研究，因此很難確定其直接治療效果。最近，Cao和同事報道了在199例COVID-19患者中洛匹那韋/利托那韋與標準治療的開放性RCT比較的結果：病毒清除率或28天死亡率沒有顯著差異。雖然正在進行洛匹那韋/利托那韋的RCT，但目前的數據表明洛匹那韋/利托那韋在COVID-19治療中的作用有限。另外，洛匹那韋/利托那韋誘導的肝毒性可能會限制患者用藥的能力。
03
病毒唑
利巴韋林，一種鳥嘌呤類似物，抑制病毒核糖核酸依賴的核糖核酸聚合酶。其體外抗非典病毒活性有限，需要高濃度來抑制病毒複製，因此需要高劑量(例如，每8小時口服1.2 g至2.4 g)和聯合治療。
對使用利巴韋林治療SARS 的臨床經驗進行的系統綜述顯示，在審查的30項研究中，有26項研究結果不確定，其中4項研究顯示了包括血液學和肝臟毒性在內的不良反應可能造成的危害。在MERS的治療中，利巴韋林通常與干擾素聯合使用，對臨床結果或病毒清除率無明顯影響。
目前缺乏利巴韋林治療COVID-19的臨床數據。
利巴韋林引起嚴重的劑量依賴性血液毒性，也有患者出現轉氨酶升高。利巴韋林也是一種已知的致畸劑，在懷孕期間禁用。
04
其他抗病毒藥物
奧司他韋，一種被批准用於治療流感的神經氨酸酶抑制劑。COVID-19在中國的爆發最初發生在流感高峰期，因此大部分患者接受了奧司他韋經驗性治療，但並未將其作為一種擬議的治療干預措施。
阿比朵爾（Umifenovir）是一種更有前途的抗病毒藥物，具有獨特的作用機制，靶向S蛋白/ACE2相互作用並抑制病毒包膜的膜融合。該藥物目前在俄羅斯和中國被批准用於治療和預防流感，並且根據體外數據顯示其具有抗SARS活性。目前用於流感的口服劑量為每8小時200毫克，正在用於COVID-19治療研究(NCT04260594)。
在中國，阿比朵爾治療COVID-19的臨床經驗有限。一項對67名COVID-19患者的非隨機研究顯示，與未接受該藥物的患者相比，用阿比朵爾治療9天的中位持續時間與較低的死亡率和較高的出院率相關。這一觀察數據不能確定阿比朵爾對COVID-19的療效，但中國進行的隨機對照試驗正在進一步評估這一藥物。
04
其他藥物
多項研究報告了干擾素聯合利巴韋林和/或洛匹那韋/利托那韋的治療結果。鑑於體外和動物實驗數據存在矛盾且缺乏臨床試驗，目前不推薦使用干擾素治療COVID-19。目前中國的指南將干擾素列為聯合療法的備選用藥。
其他幾種傳統上用於非感染適應症的免疫調節劑顯示出體外活性或具有抑制COVID-19的機制，包括但不限於巴林替尼、伊馬替尼、達沙替尼和環孢菌素。然而，沒有動物或人類數據可以將他們作為推薦藥物用於COVID-19的治療，並且它們是否能為患者提供保護還有待觀察。
傳統的抗寄生蟲藥硝唑尼特（Nitazoxanide）具有廣泛的抗病毒活性和相對良好的安全性。硝唑尼特已經證明了對MERS和新冠病毒具有體外抗病毒活性。在等待進一步的證據之前，硝唑尼特的抗病毒活性、免疫調節作用和安全性保證了其作為新冠病毒治療藥物的進一步研究。
甲磺酸鹽克莫司他（Camostat mesylate）是日本批准的治療胰腺炎的藥物，通過抑制宿主絲氨酸蛋白酶，可在體外阻止冠狀病毒進入細胞，為未來的研究提供了一個額外的藥物靶點。
新冠病毒利用ACE2受體進入宿主細胞。這一發現引發了關於ACE抑制劑和/或血管緊張素受體阻滯劑是否可能治療COVID-19或反而導致疾病惡化的討論。這些藥物上調ACE2受體，如果病毒進入細胞的能力增強，理論上可能導致更壞的結果。而血管緊張素受體阻滯劑理論上可以通過阻斷ACE2提供臨床益處。目前的體外數據存在相互矛盾，尚不清楚這些藥物是否對COVID-19患者有害或有益。
部分臨床試驗藥物
01
瑞德西韋
瑞德西韋正式名稱為GS-5734，是一種單磷酸前藥，可代謝為活性的腺苷三磷酸核苷類似物。目前，瑞德西韋是一種很有前景的COVID-19潛在治療藥物，因為其具有廣譜、體外有效的抗幾種非編碼病毒活性。
瑞德西韋的第一個臨床應用是用於治療埃博拉病毒，已有成功的病例報告描述了瑞德西韋在COVID-19中的應用。目前正在進行評估瑞德西韋在輕中度或重度COVID-19患者中的安全性和抗病毒活性(NCT04292899，NCT04292730，NCT04257656，NCT04252664，NCT04280705)的臨床試驗。特別重要的是，美國國家衛生研究院正在贊助一項適應性的、隨機的、雙盲的、安慰劑對照試驗，該試驗將闡明瑞德西韋與支持性治療相比的有效性(NCT 04280705)。值得注意的是，瑞德西韋目前尚未獲得FDA的批准，必須通過同情使用(僅適用於18歲以下兒童和孕婦)、擴大獲取途徑或臨床試驗註冊來獲得。
4月10日發表在《新英格蘭醫學雜誌》的研究稱，在對53位患者的同情用藥中，瑞德西韋改善了68%病患的病情，57%需要呼吸機等支持的病患在10天用藥後不再需要呼吸機。另外，NIH對獼猴進行研究顯示，6例發病早期使用藥物的獼猴只有1例出現呼吸困難，而對照組6例獼猴全部出現呼吸困難。
以上結果顯示出瑞德西韋在COVID-19治療中的前景。不過，4月15日，ClinicalTrials.gov網站信息顯示，中國的兩項瑞德西韋臨床試驗已經終止，主要原因是受試者資源被搶佔，無法讓該藥獲得更高質量的循證數據。
02
法匹拉韋
法匹拉韋（Fapipiravir）以前被稱為T-705，通過抑制RNA聚合酶，阻止病毒複製。法匹拉韋的大部分臨床前數據來自針對流感和埃博拉病毒，但該藥劑還顯示出對其他RNA病毒的廣泛抗性。法比拉韋目前在日本可用於治療流感，但在美國不能用於臨床。
據報道，支持將法匹拉韋用於COVID-19的臨床經驗有限。一項前瞻性、隨機、多中心研究比較了法皮拉維爾與阿比朵爾在治療中度和重度COVID-19感染方面的效果。在中度患者中觀察到了第7天臨床恢復的差異，在重度或重度和中度(聯合)組中沒有觀察到顯著差異。這些數據支持該藥物治療COVID-19的進一步的隨機對照試驗研究。
輔助療法
目前，在缺乏經證實療法的情況下，對COVID-19患者的護理仍然是支持性護理為基礎，從有症狀的門診管理到全面的重症監護支持。這裡特別提及3種輔助療法：皮質類固醇、抗細胞因子或免疫調節劑，以及免疫球蛋白療法。
01
皮質甾類激素
使用皮質類固醇是為了減少肺部的炎症反應，因為炎症可能導致急性肺損傷和急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)。然而，這種益處可能被這種激素藥物的副作用抵消，包括延遲病毒清除、增加二次感染風險。COVID-19中使用皮質類固醇的直接證據有限，但對其他病毒性肺炎結果的回顧具有指導意義。
對患有SARS和MERS的患者進行的觀察性研究報告稱，皮質類固醇與生存率的提高沒有關聯，但被證明與呼吸道和血液中病毒清除延遲，以及包括高血糖、精神病和缺血性壞死在內的高併發症發生率有關聯。此外，2019年對10項觀察性研究進行的薈萃分析發現，6548例流感肺炎患者中皮質類固醇與死亡率增加、二次感染風險升高相關。
最近一項對中國201例COVID-19患者的回顧性研究發現，對於那些發展為急性呼吸窘迫綜合徵的患者，使用甲基潑尼松龍（中效糖皮質激素）治療與死亡風險降低相關。
然而，由於潛在危害和未被證實的益處，不推薦在臨床試驗以外的COVID-19患者中常規使用糖皮質激素，除非同時存在其他適應症，如慢性阻塞性肺疾病惡化或難治性休克。
02
抗細胞因子或免疫調節劑
COVID-19的另一類潛在輔助療法就是針對關鍵炎症細胞因子或先天免疫反應的單克隆抗體。使用這一療法的基本原理是肺和其他重要器官損傷是由放大的免疫反應和細胞因子釋放，或“細胞因子風暴”引起的。
根據中國早期COVID-19病例報道，白細胞介素-6似乎是這種失調性炎症的主要驅動因素。因此，抗白細胞介素-6的單克隆抗體理論上可以抑制這一過程並改善臨床結果。單克隆抗體白介素-6受體拮抗劑託珠單抗被FDA批准，用於治療類風溼性關節炎和細胞因子釋放綜合徵，在CAR-T細胞療法之後使用。
鑑於這一經驗，託珠單抗已被用於早期報告成功的小系列嚴重COVID-19病例。一份關於21名COVID-19患者的報告顯示，接受400 mg託珠單抗治療的患者中，91%的患者的臨床症狀改善（呼吸功能改善、快速退熱和成功出院），大多數患者僅接受1劑，但因為缺少比較組，限制了對藥物特異性作用的解釋，因此在獲得更嚴格的數據之前需要謹慎使用。
中國正在對重症COVID-19患者進行多項單獨使用託珠單抗或聯合使用的隨機對照試驗(NCT04310228，ChiCTR200002976)，該試驗已被納入當前的中國國家治療指南。
另一種被批准用於類風溼性關節炎的白介素-6受體拮抗劑沙魯馬（Sarilumab）正在一項多中心、雙盲、2/3期臨床試驗中進行研究，該試驗針對患有嚴重COVID-19的住院患者(NCT04315298)。其他試驗中的單克隆抗體或免疫調節劑包括貝伐單抗(bevacizumab，抗血管內皮生長因子藥物，NCT04275414）、芬戈莫德(fingolimod，經批准用於多發性硬化症的免疫調節劑；NCT04280588)和艾庫(eculizumab，抗體抑制末端補體；NCT04288713)。
03
免疫球蛋白療法
COVID-19的另一種潛在輔助療法是使用恢復期血漿或高免疫免疫球蛋白，其基本原理是康復患者的抗體可能有助於免疫清除遊離病毒和感染細胞。
2009年對93名甲型H1N1流感重症患者的前瞻性觀察研究，其中20人接受了恢復期血漿，表明接受恢復期血漿與死亡率降低相關。作為2015年系統綜述的一部分，Mair-Jenkins對714名SARS或嚴重流感患者的8項觀察性研究的薈萃分析表明，給予恢復期血漿和高免疫球蛋白與死亡率降低相關。雖然研究質量普遍較低且存在偏倚風險，但危害相對較小。從理論上講，這種療法主要在感染後的第7至10天內更有效，此時病毒血症正處於高峰期，且主要免疫反應尚未發生。
目前市售的免疫球蛋白製劑可能缺乏抗COVID-19的保護性抗體，但隨著全球範圍內COVID-19康復患者的數量增加，該療法保證了進一步的安全性和有效性試驗。事實上，中國第一個報告了用恢復期血漿治療5名COVID-19危重患者的情況【點擊閱讀： 】。
2020年3月24日，FDA發佈了緊急研究新藥申請和篩查COVID-19恢復期血漿供體的要求指南。
考慮到混雜和選擇偏倚的存在以及人口統計學、測試和治療方法的不同，必須謹慎解釋包括病死率在內的臨床經驗性治療結果。
當前，美國疾病控制和預防中心針對COVID-19患者臨床護理的指南(截至2020年3月7日)強調，COVID-19沒有特定的治療方法，並強調管理應包括“及時實施推薦的感染預防和控制措施以及併發症的支持性管理”；特別提到，除非有其他原因，否則應避免使用皮質類固醇。
研究性治療方面，瑞德西韋被認為可通過同情使用或臨床試驗而使用的一種選擇。同樣，當前世界衛生組織臨床管理指導文件(截至2020年3月13日)指出，“目前沒有證據建議對確診為COVID-19的患者進行任何特定的抗COVID-19治療。”該指南強調基於疾病嚴重程度的支持性護理，從輕度疾病的對症治療到急性呼吸窘迫綜合徵的循證通氣管理，以及危重患者細菌感染和敗血症的早期識別和治療；建議“在臨床試驗之外，不要常規使用全身皮質類固醇來治療病毒性肺炎”，並指出“只應在經批准的隨機對照試驗中使用試驗性抗COVID-19療法。”
世界衛生組織最近宣佈，計劃啟動一項名為“SOLIDARITY”的全球“大試驗”，其試驗設計將根據當地的藥物供應情況，將確診病例隨機分為標準治療組或四個有效治療組中的一個(瑞德西韋、氯喹或羥氯喹、洛匹那韋/利托那韋或洛匹那韋/利托那韋加干擾素-β)。
總結
這篇綜述有幾個值得注意的侷限性。首先，關於COVID-19的已發表文獻數量很多，新證據也在不斷出現，研究結果和指南在不斷髮展。第二，迄今為止公佈的治療數據完全來自觀察數據或小型臨床試驗(無超過250名患者)，在治療效果大小方面存在較高的偏差或不精確的風險。第三，綜述所列舉的研究只關注成年患者，其數據可能不適用於兒科人群。第四，文章僅限於英文出版物或翻譯，可能缺乏相關的國際數據。
為研究COVID-19的潛在療法而啟動臨床試驗的速度之快、數量之大，更加突出了高質量證據的重要性。到目前為止，尚缺乏有效的COVID-19治療方法。最有希望的治療藥物是瑞德西韋。奧司他韋尚未顯示出療效。目前不推薦使用皮質類固醇。目前的證據也不支持在COVID-19患者中停用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑。
James M. Sanders，et al., Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).JAMA.doi:10.1001/jama.2020.6019 Published online April 13, 2020.
Antiviral remdesivir prevents disease progression in monkeys with COVID-19.
https://www.nih.gov/news-events/news-releases/antiviral-remdesivir-prevents-disease-progression-monkeys-covid-19
閱讀更多 健康學人 的文章
