编译 | 健康学人
制版 | 赵利
COVID-19全球大流行是这一代人面临的最大的全球公共卫生危机，也可能是自1918年大流感爆发以来最大的公共卫生危机。COVID-19的流行对确定有效的预防和治疗药物提出了前所未有的挑战。根据ClinicalTrials.gov网站的信息，目前正在进行的临床治疗试验有300多项。4月13日，《美国医学会杂志（JAMA）》发表了一篇综述，通过检索2020年3月25日之前发表的相关英语论文，该综述总结了目前COVID-19临床中使用的经验药物及试验药物效果及进展。
主要结论
目前尚缺乏有效的COVID-19治疗方法。
治疗流感的药物奥司他韦尚未显示出疗效。
目前不推荐使用皮质类固醇（激素）。
目前的证据也不支持在COVID-19患者中停用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。
病毒学和药物靶标
新冠病毒是一种单链核糖核酸包膜病毒，通过与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合靶向细胞。受体结合后，病毒颗粒利用宿主细胞受体和内体进入细胞。宿主2型跨膜丝氨酸蛋白酶和TMPRSS2利于病毒通过S蛋白进入细胞。进入细胞后，病毒得以合成编码复制酶-转录酶复合物的病毒多蛋白，进而合成核糖核酸。结构蛋白合成之后，病毒完成病毒颗粒的组装和释放。该病毒生命周期为药物治疗提供了潜在的靶点。有效的药物靶标包括靶向非结构蛋白、病毒进入细胞的过程以及免疫调节途径。
新冠病毒生命周期及潜在的药物靶标。
图源：JAMA. doi:10.1001/jama.2020.6019
正在进行的临床试验
截至2020年4月2日，搜索ClinicalTrials.gov可查到291项针对COVID-19的试验。其中，约有109项试验(包括那些尚未招募、招募、积极或完成的试验)包含了针对成人患者的药物治疗。在这109项试验中，82项是干预性研究，29项是安慰剂对照试验。根据研究描述，有11个处于四期、36个处于三期、36个处于二期和4个处于一期试验。22项试验未按阶段分类或不适用。
老药再利用
之前用于治疗SARS 和MERS的药物是治疗COVID-19的潜在候选药物。对SARS 和MERS治疗研究的荟萃分析发现，任何特定疗法都没有明显益处。下面对一些最有前途的COVID-19再利用药物的体外活性和已发表的临床经验进行综述。
01
氯喹和羟氯喹
氯喹和羟氯喹在预防和治疗疟疾以及治疗慢性炎症性疾病(包括系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)方面有着悠久的历史。氯喹/羟氯喹治疗SARS 和MERS的疗效尚无高质量证据。
一份来自中国的新闻简报报道，氯喹被成功用于治疗100多例COVID-19病例，改善了影像学特征，增强了病毒清除率，并减少了疾病进展。然而，尚未提交或公布临床试验设计和结果数据以供同行评审。
最近，法国的一项对36名患者(羟氯喹组20名，对照组16名)的开放性非随机研究报告称，与接受标准支持治疗的对照患者相比，每8小时口服羟氯喹200 mg可提高病毒学清除率。与羟氯喹单一疗法(8/14，57%)相比，在6名患者中联合使用阿奇霉素可获得较高的病毒清除率(6/6，100%)。这项研究有几个主要的局限性：样本量小(干预组只有20人，只有6人接受羟氯喹和阿奇霉素)；治疗提前停止；没有临床或安全结果报告。这些局限性加上联合治疗的潜在心脏毒性提示在没有进一步研究的情况下，并不支持采用这种方案。
另一项前瞻性研究在中国对30名患者进行了随机分组，每天服用400毫克羟氯喹，持续5天，外加标准护理(支持性护理、干扰素和其他抗病毒药物)或单独进行标准护理，在第7天的病毒学清除率相似。
目前，有几个氯喹和羟氯喹的随机对照试验正在进行，比如，在卫生保健工作者群体中使用氯喹进行预防新冠疾病的研究(NCT04303507)和羟氯喹对新冠病毒高危暴露后的预防作用的研究(NCT 04308668)。
氯喹和羟氯喹的耐受性相对较好，系统性红斑狼疮和疟疾患者的广泛经验证明了这一点。然而，这两种药物都可能导致罕见且严重的副作用(< 10%)，包括QTc延长、低血糖、神经精神作用和视网膜病。由于可能导致潜在的心律失常，建议在开始这些药物治疗之前和之后进行基线心电图检查以评估延长的QTc。尤其是在危重患者和同时服用延长QT间期药物(如阿奇霉素和氟喹诺酮)的患者中。在怀孕期间使用氯喹和羟氯喹通常被认为是安全的。对包括588名在妊娠期间接受氯喹或羟氯喹治疗的患者的12项回顾研究发现，没有出现明显的婴儿眼部毒性。
02
洛匹那韦/利托那韦和其他抗逆转录病毒药物
洛匹那韦/利托那韦是FDA批准的用于治疗艾滋病的口服组合药物，通过抑制3-糜蛋白酶样蛋白酶而显示出体外抗其他新型冠状病毒的活性。对洛匹那韦/利托那韦治疗SARS 和MERS的研究有限。
洛匹那韦/利托那韦治疗COVID-19的早期报告大多是病例报告，以及小型回顾性、非随机队列研究，因此很难确定其直接治疗效果。最近，Cao和同事报道了在199例COVID-19患者中洛匹那韦/利托那韦与标准治疗的开放性RCT比较的结果：病毒清除率或28天死亡率没有显著差异。虽然正在进行洛匹那韦/利托那韦的RCT，但目前的数据表明洛匹那韦/利托那韦在COVID-19治疗中的作用有限。另外，洛匹那韦/利托那韦诱导的肝毒性可能会限制患者用药的能力。
03
病毒唑
利巴韦林，一种鸟嘌呤类似物，抑制病毒核糖核酸依赖的核糖核酸聚合酶。其体外抗非典病毒活性有限，需要高浓度来抑制病毒复制，因此需要高剂量(例如，每8小时口服1.2 g至2.4 g)和联合治疗。
对使用利巴韦林治疗SARS 的临床经验进行的系统综述显示，在审查的30项研究中，有26项研究结果不确定，其中4项研究显示了包括血液学和肝脏毒性在内的不良反应可能造成的危害。在MERS的治疗中，利巴韦林通常与干扰素联合使用，对临床结果或病毒清除率无明显影响。
目前缺乏利巴韦林治疗COVID-19的临床数据。
利巴韦林引起严重的剂量依赖性血液毒性，也有患者出现转氨酶升高。利巴韦林也是一种已知的致畸剂，在怀孕期间禁用。
04
其他抗病毒药物
奥司他韦，一种被批准用于治疗流感的神经氨酸酶抑制剂。COVID-19在中国的爆发最初发生在流感高峰期，因此大部分患者接受了奥司他韦经验性治疗，但并未将其作为一种拟议的治疗干预措施。
阿比朵尔（Umifenovir）是一种更有前途的抗病毒药物，具有独特的作用机制，靶向S蛋白/ACE2相互作用并抑制病毒包膜的膜融合。该药物目前在俄罗斯和中国被批准用于治疗和预防流感，并且根据体外数据显示其具有抗SARS活性。目前用于流感的口服剂量为每8小时200毫克，正在用于COVID-19治疗研究(NCT04260594)。
在中国，阿比朵尔治疗COVID-19的临床经验有限。一项对67名COVID-19患者的非随机研究显示，与未接受该药物的患者相比，用阿比朵尔治疗9天的中位持续时间与较低的死亡率和较高的出院率相关。这一观察数据不能确定阿比朵尔对COVID-19的疗效，但中国进行的随机对照试验正在进一步评估这一药物。
04
其他药物
多项研究报告了干扰素联合利巴韦林和/或洛匹那韦/利托那韦的治疗结果。鉴于体外和动物实验数据存在矛盾且缺乏临床试验，目前不推荐使用干扰素治疗COVID-19。目前中国的指南将干扰素列为联合疗法的备选用药。
其他几种传统上用于非感染适应症的免疫调节剂显示出体外活性或具有抑制COVID-19的机制，包括但不限于巴林替尼、伊马替尼、达沙替尼和环孢菌素。然而，没有动物或人类数据可以将他们作为推荐药物用于COVID-19的治疗，并且它们是否能为患者提供保护还有待观察。
传统的抗寄生虫药硝唑尼特（Nitazoxanide）具有广泛的抗病毒活性和相对良好的安全性。硝唑尼特已经证明了对MERS和新冠病毒具有体外抗病毒活性。在等待进一步的证据之前，硝唑尼特的抗病毒活性、免疫调节作用和安全性保证了其作为新冠病毒治疗药物的进一步研究。
甲磺酸盐克莫司他（Camostat mesylate）是日本批准的治疗胰腺炎的药物，通过抑制宿主丝氨酸蛋白酶，可在体外阻止冠状病毒进入细胞，为未来的研究提供了一个额外的药物靶点。
新冠病毒利用ACE2受体进入宿主细胞。这一发现引发了关于ACE抑制剂和/或血管紧张素受体阻滞剂是否可能治疗COVID-19或反而导致疾病恶化的讨论。这些药物上调ACE2受体，如果病毒进入细胞的能力增强，理论上可能导致更坏的结果。而血管紧张素受体阻滞剂理论上可以通过阻断ACE2提供临床益处。目前的体外数据存在相互矛盾，尚不清楚这些药物是否对COVID-19患者有害或有益。
部分临床试验药物
01
瑞德西韦
瑞德西韦正式名称为GS-5734，是一种单磷酸前药，可代谢为活性的腺苷三磷酸核苷类似物。目前，瑞德西韦是一种很有前景的COVID-19潜在治疗药物，因为其具有广谱、体外有效的抗几种非编码病毒活性。
瑞德西韦的第一个临床应用是用于治疗埃博拉病毒，已有成功的病例报告描述了瑞德西韦在COVID-19中的应用。目前正在进行评估瑞德西韦在轻中度或重度COVID-19患者中的安全性和抗病毒活性(NCT04292899，NCT04292730，NCT04257656，NCT04252664，NCT04280705)的临床试验。特别重要的是，美国国家卫生研究院正在赞助一项适应性的、随机的、双盲的、安慰剂对照试验，该试验将阐明瑞德西韦与支持性治疗相比的有效性(NCT 04280705)。值得注意的是，瑞德西韦目前尚未获得FDA的批准，必须通过同情使用(仅适用于18岁以下儿童和孕妇)、扩大获取途径或临床试验注册来获得。
4月10日发表在《新英格兰医学杂志》的研究称，在对53位患者的同情用药中，瑞德西韦改善了68%病患的病情，57%需要呼吸机等支持的病患在10天用药后不再需要呼吸机。另外，NIH对猕猴进行研究显示，6例发病早期使用药物的猕猴只有1例出现呼吸困难，而对照组6例猕猴全部出现呼吸困难。
以上结果显示出瑞德西韦在COVID-19治疗中的前景。不过，4月15日，ClinicalTrials.gov网站信息显示，中国的两项瑞德西韦临床试验已经终止，主要原因是受试者资源被抢占，无法让该药获得更高质量的循证数据。
02
法匹拉韦
法匹拉韦（Fapipiravir）以前被称为T-705，通过抑制RNA聚合酶，阻止病毒复制。法匹拉韦的大部分临床前数据来自针对流感和埃博拉病毒，但该药剂还显示出对其他RNA病毒的广泛抗性。法比拉韦目前在日本可用于治疗流感，但在美国不能用于临床。
据报道，支持将法匹拉韦用于COVID-19的临床经验有限。一项前瞻性、随机、多中心研究比较了法皮拉维尔与阿比朵尔在治疗中度和重度COVID-19感染方面的效果。在中度患者中观察到了第7天临床恢复的差异，在重度或重度和中度(联合)组中没有观察到显著差异。这些数据支持该药物治疗COVID-19的进一步的随机对照试验研究。
辅助疗法
目前，在缺乏经证实疗法的情况下，对COVID-19患者的护理仍然是支持性护理为基础，从有症状的门诊管理到全面的重症监护支持。这里特别提及3种辅助疗法：皮质类固醇、抗细胞因子或免疫调节剂，以及免疫球蛋白疗法。
01
皮质甾类激素
使用皮质类固醇是为了减少肺部的炎症反应，因为炎症可能导致急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。然而，这种益处可能被这种激素药物的副作用抵消，包括延迟病毒清除、增加二次感染风险。COVID-19中使用皮质类固醇的直接证据有限，但对其他病毒性肺炎结果的回顾具有指导意义。
对患有SARS和MERS的患者进行的观察性研究报告称，皮质类固醇与生存率的提高没有关联，但被证明与呼吸道和血液中病毒清除延迟，以及包括高血糖、精神病和缺血性坏死在内的高并发症发生率有关联。此外，2019年对10项观察性研究进行的荟萃分析发现，6548例流感肺炎患者中皮质类固醇与死亡率增加、二次感染风险升高相关。
最近一项对中国201例COVID-19患者的回顾性研究发现，对于那些发展为急性呼吸窘迫综合征的患者，使用甲基泼尼松龙（中效糖皮质激素）治疗与死亡风险降低相关。
然而，由于潜在危害和未被证实的益处，不推荐在临床试验以外的COVID-19患者中常规使用糖皮质激素，除非同时存在其他适应症，如慢性阻塞性肺疾病恶化或难治性休克。
02
抗细胞因子或免疫调节剂
COVID-19的另一类潜在辅助疗法就是针对关键炎症细胞因子或先天免疫反应的单克隆抗体。使用这一疗法的基本原理是肺和其他重要器官损伤是由放大的免疫反应和细胞因子释放，或“细胞因子风暴”引起的。
根据中国早期COVID-19病例报道，白细胞介素-6似乎是这种失调性炎症的主要驱动因素。因此，抗白细胞介素-6的单克隆抗体理论上可以抑制这一过程并改善临床结果。单克隆抗体白介素-6受体拮抗剂托珠单抗被FDA批准，用于治疗类风湿性关节炎和细胞因子释放综合征，在CAR-T细胞疗法之后使用。
鉴于这一经验，托珠单抗已被用于早期报告成功的小系列严重COVID-19病例。一份关于21名COVID-19患者的报告显示，接受400 mg托珠单抗治疗的患者中，91%的患者的临床症状改善（呼吸功能改善、快速退热和成功出院），大多数患者仅接受1剂，但因为缺少比较组，限制了对药物特异性作用的解释，因此在获得更严格的数据之前需要谨慎使用。
中国正在对重症COVID-19患者进行多项单独使用托珠单抗或联合使用的随机对照试验(NCT04310228，ChiCTR200002976)，该试验已被纳入当前的中国国家治疗指南。
另一种被批准用于类风湿性关节炎的白介素-6受体拮抗剂沙鲁马（Sarilumab）正在一项多中心、双盲、2/3期临床试验中进行研究，该试验针对患有严重COVID-19的住院患者(NCT04315298)。其他试验中的单克隆抗体或免疫调节剂包括贝伐单抗(bevacizumab，抗血管内皮生长因子药物，NCT04275414）、芬戈莫德(fingolimod，经批准用于多发性硬化症的免疫调节剂；NCT04280588)和艾库(eculizumab，抗体抑制末端补体；NCT04288713)。
03
免疫球蛋白疗法
COVID-19的另一种潜在辅助疗法是使用恢复期血浆或高免疫免疫球蛋白，其基本原理是康复患者的抗体可能有助于免疫清除游离病毒和感染细胞。
2009年对93名甲型H1N1流感重症患者的前瞻性观察研究，其中20人接受了恢复期血浆，表明接受恢复期血浆与死亡率降低相关。作为2015年系统综述的一部分，Mair-Jenkins对714名SARS或严重流感患者的8项观察性研究的荟萃分析表明，给予恢复期血浆和高免疫球蛋白与死亡率降低相关。虽然研究质量普遍较低且存在偏倚风险，但危害相对较小。从理论上讲，这种疗法主要在感染后的第7至10天内更有效，此时病毒血症正处于高峰期，且主要免疫反应尚未发生。
目前市售的免疫球蛋白制剂可能缺乏抗COVID-19的保护性抗体，但随着全球范围内COVID-19康复患者的数量增加，该疗法保证了进一步的安全性和有效性试验。事实上，中国第一个报告了用恢复期血浆治疗5名COVID-19危重患者的情况【点击阅读： 】。
2020年3月24日，FDA发布了紧急研究新药申请和筛查COVID-19恢复期血浆供体的要求指南。
考虑到混杂和选择偏倚的存在以及人口统计学、测试和治疗方法的不同，必须谨慎解释包括病死率在内的临床经验性治疗结果。
当前，美国疾病控制和预防中心针对COVID-19患者临床护理的指南(截至2020年3月7日)强调，COVID-19没有特定的治疗方法，并强调管理应包括“及时实施推荐的感染预防和控制措施以及并发症的支持性管理”；特别提到，除非有其他原因，否则应避免使用皮质类固醇。
研究性治疗方面，瑞德西韦被认为可通过同情使用或临床试验而使用的一种选择。同样，当前世界卫生组织临床管理指导文件(截至2020年3月13日)指出，“目前没有证据建议对确诊为COVID-19的患者进行任何特定的抗COVID-19治疗。”该指南强调基于疾病严重程度的支持性护理，从轻度疾病的对症治疗到急性呼吸窘迫综合征的循证通气管理，以及危重患者细菌感染和败血症的早期识别和治疗；建议“在临床试验之外，不要常规使用全身皮质类固醇来治疗病毒性肺炎”，并指出“只应在经批准的随机对照试验中使用试验性抗COVID-19疗法。”
世界卫生组织最近宣布，计划启动一项名为“SOLIDARITY”的全球“大试验”，其试验设计将根据当地的药物供应情况，将确诊病例随机分为标准治疗组或四个有效治疗组中的一个(瑞德西韦、氯喹或羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦或洛匹那韦/利托那韦加干扰素-β)。
总结
这篇综述有几个值得注意的局限性。首先，关于COVID-19的已发表文献数量很多，新证据也在不断出现，研究结果和指南在不断发展。第二，迄今为止公布的治疗数据完全来自观察数据或小型临床试验(无超过250名患者)，在治疗效果大小方面存在较高的偏差或不精确的风险。第三，综述所列举的研究只关注成年患者，其数据可能不适用于儿科人群。第四，文章仅限于英文出版物或翻译，可能缺乏相关的国际数据。
为研究COVID-19的潜在疗法而启动临床试验的速度之快、数量之大，更加突出了高质量证据的重要性。到目前为止，尚缺乏有效的COVID-19治疗方法。最有希望的治疗药物是瑞德西韦。奥司他韦尚未显示出疗效。目前不推荐使用皮质类固醇。目前的证据也不支持在COVID-19患者中停用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。
James M. Sanders，et al., Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19).JAMA.doi:10.1001/jama.2020.6019 Published online April 13, 2020.
Antiviral remdesivir prevents disease progression in monkeys with COVID-19.
https://www.nih.gov/news-events/news-releases/antiviral-remdesivir-prevents-disease-progression-monkeys-covid-19
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