引子——
2007年5月：新英格蘭醫學雜誌刊登Nissen等人薈萃分析，結論稱服用文迪雅可增加心肌梗死與心血管死亡風險。“文迪雅事件”爆發。
2007年7月：美國FDA諮詢小組以20:3的投票結果認可文迪雅增加心血管事件風險，文迪雅被加黑框警告。
大事年鑑——
2008年： ADVANCE研究表明，與標準降糖組相比，以HbA1c≤6.5%為降糖目標不能減少大血管事件發生率。
2008年：ACCORD研究發現，與標準降糖組相比，以HbA1c≤6.0%為降糖目標不能減少大血管事件發生率，但全因死亡率顯著增高，本研究因此提前終止。
2008年12月：美FDA頒佈新規，要求降糖新藥上市前必須進行心血管疾病風險評估，同時要求此類研究的終點應為由心血管死亡、心肌梗死與卒中所組成的複合終點，研究期限至少應達到3-5年，受試者應為具有高度心血管危險水平的糖尿病患者，且須保證足夠的終點事件數量。
2009年：VADT研究顯示，與標準降糖組相比，以HbA1c≤6.0%為降糖目標不能減少大血管事件發生率。
2009年：HEART2D研究表明，急性心梗後2型糖尿病患者用胰島素治療分別控制空腹血糖（目標值< 6.7 mmol/l）或餐後血糖（目標值7.5 mmol/l），兩組間主要複合終點事件發生率無顯著差異。
2010年7月：美FDA以20:12的投票結果同意文迪雅繼續在美銷售，但嚴格限制其應用範圍。歐洲EMA建議暫停文迪雅銷售。
2013年6月：美FDA投票決定，重新為文迪雅的心血管安全性背書，建議放鬆對其臨床應用的限制。
2009年：BARI-2D研究發表。伴冠心病的糖尿病患者胰島素增敏劑治療組與胰島素治療組主要終點發生率及主要不良心臟事件發生率均無差異。
2009年：RECORD研究結果公佈。結果顯示在二甲雙胍或磺脲治療基礎上加用羅格列酮，或聯合應用二甲雙胍與磺脲類藥物，對複合心血管終點事件發生率無影響。
2012年：ORIGIN研究結果發表。結果顯示應用甘精胰島素控制血糖對主要心血管事件發生率無影響。
2013年：SAVOR-TIMI53研究結果發表。結果顯示，在常規治療基礎上加用沙格列汀對主要複合心血管終點事件發生率無影響。
2013年：EXAMINE研究結果發表。結果顯示，在常規治療基礎上加用阿格列汀對主要複合心血管終點事件發生率無影響。
2014年：ADA診療標準將GLP-1激動劑推薦為二線降糖藥物。
2015年：TECOS研究結果發表。結果顯示在常規治療基礎上加用西格列汀對主要心血管終點事件無影響。
2015年：
ELIXA研究結果公佈。結果顯示，在常規治療基礎上加用利西拉來對主要心血管終點事件無影響。2015年：EMPA-REG OUTCOME研究結束。研究對象為確診心血管疾病的2型糖尿病患者。結果顯示，在常規治療基礎上加用SGLT-2抑制劑恩格列淨可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%。該研究是首項被證實能夠降低心血管事件風險的降糖藥物試驗。
2015年：ADA診療標準推薦SGLT-2抑制劑與GLP-1激動劑為2線降糖藥物。
2015年：ADA/EASD頒佈2型糖尿病血糖管理立場聲明，將SGLT-2抑制劑納入二線降糖藥物之一，用於經過生活方式干預與最大劑量二甲雙胍治療3個月後血糖仍不能滿意控制者。
2015年：AACE/ACE頒佈糖尿病管理流程圖，推薦二甲雙胍、GLP-1激動劑、SGLT-2抑制劑均可作為2型糖尿病患者的單藥治療方案。
2016年6月：LEADER研究結果顯示，在常規治療基礎上加用利拉魯肽可以顯著降低2型糖尿病患者主要複合終點事件發生率。這一研究使得利拉魯肽成為繼SGLT-2抑制劑恩格列淨之後第二種被RCT證實能夠產生心血管獲益的降糖藥物。
2016年9月：SUSTAIN-6研究顯示，接受索馬魯肽治療的患者主要終點事件發生率降低26%，使得索馬魯肽成為繼利拉魯肽之後第二種被證實具有心血管獲益的GLP-1激動劑類藥物，也是繼恩格列淨與利拉魯肽之後第三種被證實具有心血管獲益的降糖藥物。
2017年6月：CANVAS研究結果顯示，坎格列淨治療組心血管複合終點發生率降低14%，心衰住院風險減少33%、腎臟複合結局風險降低40%。
2017年9月：ACE研究顯示，阿卡波糖治療可以降低糖調節受損患者的新發糖尿病風險，但不能降低主要心血管終點事件發生率。
2017年9月：TOSCA IT研究結果表明，對於二甲雙胍單藥治療效果欠佳的2型糖尿病患者，加用磺脲類藥物（格列齊特或格列美脲）或吡格列酮對心血管終點事件發生率的影響無明顯差異。
2017年9月：EXSCEL研究結果顯示，艾塞那肽治療組與安慰劑治療組主要複合終點發生率無顯著差異。
2018年10月：DECLARE-TIMI 58研究結果顯示，達格列淨治療組主要複合終點事件發生率未出現統計學顯著性降低，但心血管死亡或因心衰住院事件發生率顯著降低，腎臟終點事件顯著降低24%。
2018年10月：Harmony Outcomes研究結果顯示，阿必魯肽治療組患者主要複合終點發生率降低22%。然而因為經濟原因，該藥已從全球撤市。
2018年10月：CARMELINA研究結果顯示，在常規治療基礎上加用利格列汀或安慰劑具有相似的心血管安全性。
2018年：ADA/EASD2型糖尿病患者高血糖管理立場聲明頒佈，對於合併CVD、CKD或心衰的患者，應優先考慮SGLT-2抑制劑或GLP-1激動劑。
2019年4月：CREDENCE研究因卡格列淨組獲益顯著提前結束。結果顯示，卡格列淨可以顯著降低合併CKD的2型糖尿病患者腎臟複合終點與心血管事件發生率，但不增加截肢與骨折風險。
2019年6月：CAROLINA研究結果顯示，利格列汀組患者在減少心血管死亡、非致死性心肌梗死及非致死性卒中這三項複合終點方面“不劣於”格列美脲。
2019年6月：REWIND研究結果顯示，與安慰劑治療組相比，度拉糖肽治療組患者的主要心血管複合終點事件發生率降低12%。
2019年6月：PIONEER 6研究結論認為口服索馬魯肽對糖尿病患者心血管終點事件的影響不劣於安慰劑。
2019年9月：DAPA-HF研究結果顯示，對於伴或不伴糖尿病的射血分數降低的心力衰竭患者，應用SGLT-2抑制劑達格列淨可以顯著降低主要複合終點事件發生率，全因死亡風險降低17%，心血管死亡減少18%。
2019年：ADA診療標準仍推薦SGLT-2抑制劑與GLP-1激動劑為2線降糖藥，但鼓勵心血管病患者更為積極的應用這兩類新藥。
2019年：AACE/ACE頒佈2型糖尿病治療流程圖，對二甲雙胍、GLP-1激動劑、SGLT-2抑制劑做出同等力度的推薦。
2019年：ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南推薦ASCVD患者及其高危人群將SGLT-2抑制劑與GLP-1激動劑作為一線降糖藥物。
2019年：ADA/EASD更新2型糖尿病血糖管理專家共識，指出為降低2型糖尿病患者心血管事件風險，減少因心衰住院與心血管死亡以及慢性腎病的進展，應更為積極的應用SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑，無需考慮患者基線HbA1C水平以及血糖控制目標。
2020年：ADA診療標準建議確診ASCVD、心衰、CKD的患者以及具有這些疾病的高危因素的糖尿病患者更為積極的應用SGLT-2抑制劑與GLP-1激動劑。已接受二甲雙胍治療的ASCVD患者無論血糖水平如何，均可聯合應用SGLT-2抑制劑或GLP-1激動劑。
2020年3月：因達格列淨治療組獲益顯著，DAPA-CKD研究提前終止，提示伴或不伴2型糖尿病的CKD患者應用達格列淨治療，主要終點（包括eGFR降低≥50%，終末期腎病，心血管死亡或腎臟病死亡）發生率顯著降低。
2020年3月：美國FDA發佈2型糖尿病新型降糖藥物安全性評估企業指南征求意見稿，並將以此替代2008年開始執行的標準化心血管終點臨床試驗方案。
一去東風十二年！不論人們對Nissen教授是褒是貶，不論人們如何看待文迪雅事件，但正是這些陰錯陽差，造就了自2008至2020這極不平凡的血糖管理歷程。這十二年曆程，讓糖尿病患者的血糖管理走出了混沌時代。受2008年FDA看似苛刻的規定影響所完成的一系列降糖治療試驗，使我們理解了降糖治療的真正含義與終極目標，使我們不再把降糖強度視為評判降糖藥臨床地位的唯一標準，使我們不再把血糖達標作為唯一追求，使我們深刻認識到減少微血管與大血管併發症、延長患者壽命、改善生活質量才是硬道理。正是這十二年，逐漸推動了降糖藥物臨床應用格局的逐漸改變，使得SGLT-2抑制劑與GLP-1激動劑脫穎而出。
千淘萬漉雖辛苦，吹盡狂沙始到金。2008年降糖藥物准入規範或將壽終正寢，但人們的血糖管理理念不可能重回那個狹隘的啟蒙階段，隨之而來的必將是一個以靶器官保護與改善臨床預後為主要目標的全新的時代！
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