導言：雖然免疫治療在對抗癌症方面有很大的希望，但由於免疫抑制腫瘤微環境和全身毒性的限制，其療效有限，因此阻礙了癌症免疫治療的廣泛應用。納米顆粒為癌症治療和診斷提供了獨特的機遇和挑戰。尤其在精確定位癌細胞方面，納米顆粒改進了目前傳統的癌症治療方式，旨在減輕患者痛苦。
近日，約翰霍普金斯金梅爾癌症中心的研究人員對小鼠和人類的腫瘤進行了一項新研究。研究結果“在乳腺癌模型中納米顆粒與免疫細胞的相互作用決定了腫瘤的保留並誘導了T細胞介導的腫瘤抑制”，發表在《科學進展》雜誌上。研究人員得出結論，宿主的免疫狀態和實體瘤的微環境是癌症納米醫學研究的關鍵變量，納米顆粒技術可能具有癌症免疫療法的潛力。
癌症納米醫學界的科學家們進行了討論，使用納米顆粒是否可以最好地給腫瘤被動遞送藥物治療，從而使納米顆粒擴散到腫瘤中並固定在原位，或者主動添加靶向的抗癌分子與特定的癌細胞受體結合。從理論上講，這可以使納米顆粒在腫瘤中的保留時間更長。
實驗室研究在6種乳腺癌模型中測試了這兩種方法；在五種人類腫瘤細胞系和一種具有三種免疫系統變體的小鼠癌症，發現塗有曲妥珠單抗（針對人表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌細胞的藥物）的納米顆粒，相比普通納米顆粒，可以更好地保留在腫瘤中，甚至在不表達促生長HER2蛋白的腫瘤中也是如此。然而，暴露於納米顆粒的宿主的免疫細胞通過激活侵襲並減慢腫瘤生長的T細胞，誘導了抗癌免疫反應。
免疫熒光結果顯示HER2蛋白在六個人乳腺癌細胞系中的表面表達。
全身遞送後影響體內納米顆粒命運的因素仍然是人們關注的領域。特別令人感興趣的是，用癌症特異性抗體配體（“主動靶向”）標記是否優於未標記的對應物（“被動靶向”）。研究人員使用三種小鼠免疫變體中的乳腺癌模型，證明了抗體標記的納米顆粒在腫瘤內的保留是由腫瘤相關的細胞（樹突狀細胞、嗜中性粒細胞，單核細胞和巨噬細胞）決定的，而不是由抗原抗體反應的相互作用決定的。
全身性地暴露於兩種納米顆粒類型均會導致免疫反應，導致CD8 + T細胞浸潤和腫瘤生長延遲，而與抗體治療活性無關。這些結果表明，通過全身性暴露於納米顆粒可以誘導抗腫瘤免疫反應，而無需治療有效載荷。
約翰霍普金斯大學的西德尼·金梅爾綜合癌症中心放射線學和分子放射科學副教授羅伯特·伊夫科夫（Robert Ivkov）博士解釋說，很長一段時間以來，納米粒子注射到血液中後會被類似清除劑的巨噬細胞和其他免疫系統細胞吸收。該領域的許多研究人員一直致力於減少與免疫細胞的相互作用，因為他們一直在努力增加納米顆粒的循環時間及其在腫瘤細胞中的保留。但研究表明，腫瘤中的免疫細胞以刺激抗癌反應的方式聚集並與顆粒反應。這可能具有超越藥物遞送而發展癌症免疫療法的潛力。
研究人員在他們的研究中進行了一些體外實驗。首先，他們將一些普通的澱粉包覆的氧化鐵納米粒子和其他用曲妥珠單抗包覆的納米顆粒應用於五種人類乳腺癌細胞系，發現曲妥珠單抗包覆的納米粒子與細胞之間的結合量取決於癌細胞表達癌基因HER2的程度。在人類中，HER2陽性乳腺癌是對標準化學療法最有抵抗力的癌症。
曲妥珠單抗（以赫賽汀（Herceptin）名稱出售）靶向HER2陽性腫瘤細胞並觸發免疫系統。
研究人員報告說，在動物模型中，反應也出奇地不同。在另外的實驗中，研究小組在植入了五種人類乳腺癌細胞系的兩種免疫缺陷小鼠中使用了納米顆粒，其中兩種細胞是HER2陰性的，而三種是HER2陽性的。當他們在24小時後研究動物的腫瘤時，發現在所有類型的腫瘤中，無論它們是否表達HER2蛋白，都塗有曲妥珠單抗的納米顆粒的濃度是普通納米顆粒的2至5倍。他們還發現，在具有完全功能的免疫系統並帶有小鼠衍生腫瘤的小鼠中，曲妥珠單抗包被的納米顆粒的數量甚至更高（高達十倍）。
這導致研究人員懷疑宿主動物的免疫系統是否與納米顆粒強烈相互作用，並在確定是否將顆粒保留在腫瘤中中發揮作用，無論是否添加藥物都是這樣。
研究小組報告說，更多的實驗表明，與腫瘤相關的免疫細胞負責收集納米顆粒，與免疫功能不完全的小鼠相比，具有完整免疫系統的小鼠保留了更多的曲妥珠單抗包被的納米顆粒。
此外，腫瘤周圍環境或微環境中的炎性免疫細胞比普通納米顆粒更多地捕獲了包覆納米顆粒。最後，在一系列為期30天的實驗中，研究人員發現，暴露於納米顆粒比對照組抑制腫瘤生長的速度是對照組的三至五倍，並增加了腫瘤中CD8陽性的殺死癌症的T細胞的數量。
暴露於普通或曲妥珠單抗塗層的納米顆粒，抗癌免疫激活反應同樣有效。T細胞缺陷的小鼠沒有顯示出腫瘤生長抑制作用。研究人員說，這表明全身性暴露於納米顆粒可以引起全身性宿主免疫反應，從而導致抗癌免疫刺激，並且不需要納米顆粒進入腫瘤內部。
從體內腫瘤獲得的磁性分選細胞的分析表明，納米顆粒與免疫細胞相關，而不與腫瘤細胞相關。
總之，研究表明宿主與腫瘤對納米顆粒暴露的免疫反應之間存在複雜的相互依賴性。這些結果為探索納米粒子“靶向”腫瘤免疫微環境提供了可能性。同時還展示出開發納米顆粒作為癌症免疫療法的平臺的新潛力。研究人員還計劃研究非癌症疾病（例如傳染病）是否可以產生相同類型的免疫反應。
參考：[1]https://www.genengnews.com/news/what-might-be-the-best-way-to-delivery-nanoparticle-therapy-for-cancer/
[2]Robert Ivkov et al. Nanoparticle interactions with immune cells dominate tumor retention and induce T cell–mediated tumor suppression in models of breast cancer. Science Advances. 25 March, 2020.
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關鍵字: 弗雷德裡克·霍普金斯 顆粒 納米
