高血壓是最常見不過的一種疾病了，同時，它也是全球疾病負擔的主要風險因素，如果不進行治療和控制，會導致中風和心肌梗死等一系列心腦血管疾病。每年因高血壓而死亡的人數達到940萬[1]。
不過幸運的是，很多高血壓患者通過生活方式的改變就能夠很好地控制血壓，比如說換換鹽，或者是採用地中海飲食方法。
而最近，在《循環》雜誌上[2]，莫納什大學的研究人員發現，經過腸道微生物消化的膳食纖維，會通過短鏈脂肪酸來調節血壓和心臟機能，阻止高血壓的發生。這是首次從機制上證實了，膳食纖維可以直接調節心血管健康，讓兩者的關係從相關性變成了因果。
研究的通訊作者Francine Z. Marques博士，圖片來自於莫納什大學
在實驗中，研究人員選擇的膳食纖維是抗性澱粉。抗性澱粉無法像普通澱粉一樣被澱粉酶水解，它的“抗性”指的就是抗消化性，在土豆和香蕉等食物中都有存在。
結果發現，與含高水平抗性澱粉飲食餵養的小鼠相比，缺乏抗性澱粉飲食餵養的小鼠在血管緊張素II的誘導下，出現了心臟/體重比、心室、動脈血壓、脈壓（收縮壓和舒張壓之差）、左心室舒張末壓、左心室鬆弛時間常數（tau）和心肌血管周圍纖維化程度都明顯增加，這些指標代表著高血壓和病理性的心臟重塑的趨勢。
相對的，小鼠之間的腸道微生物組成也有一定差異。
在同樣是高水平抗性澱粉飲食餵養的兩組小鼠中，對照組小鼠和血管緊張素II處理的小鼠之間腸道微生物組成幾乎沒有差異。
而同樣用血管緊張素II誘導兩組小鼠出現高血壓的話，高水平抗性澱粉飲食餵養和缺乏抗性澱粉飲食餵養導致了腸道微生物組成出現明顯差異。
前者的厚壁菌/擬桿菌比例更低，而過去的研究發現，厚壁菌/擬桿菌的比例升高是腸道微生物失調的一種表現，且與肥胖相關[3]。後者Mucispirillum、Alistipes和Macellibacteroides三個屬的微生物水平明顯降低。
圖片來自於pixabay.com
這些發現意味著，小鼠高血壓和心臟病理性重塑可能和飲食中缺乏抗性澱粉導致的腸道微生物組成失調有關。
為了驗證這個猜想，研究人員將飲食中含有高水平/缺乏抗性澱粉和用血管緊張素II/假對照處理小鼠四個因素兩兩組合，將它們的糞便分別移植給四組無菌小鼠。
結果顯示，只有飲食中含有高水平抗性澱粉的兩組小鼠腸道菌群組成是相似的，它們的心血管相關生物標誌物水平也都處於健康範圍內。
從左至右依次為低抗性澱粉+假對照，低抗性澱粉+血管緊張素II，高抗性澱粉+假對照，高抗性澱粉+血管緊張素II四組小鼠的腸道微生物組成對比
而飲食中缺乏抗性澱粉的兩組小鼠中，使用了血管緊張素II的和假對照組相比，出現了和前面實驗相似的高血壓和心臟病理性重塑。不僅如此，它們還有更高的B型利鈉肽mRNA的表達，這是心臟肥大和心力衰竭的一個標誌物。
這樣看來，缺乏抗性澱粉的飲食塑造的腸道微生物組確實與高血壓和心臟病理性重塑有關，甚至，這些腸道微生物本身就可能會促進高血壓及相關的心臟問題。
對於飲食中缺乏抗性澱粉且在血管緊張素II誘導下患高血壓的小鼠來說，它們的腸道微生物代謝產物，短鏈脂肪酸中常見的幾種——乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽都有明顯的下降，而每一種的單獨補充都能降低血壓，並且改善心臟肥大和纖維化，其中乙酸鹽的效果是最好最強的。這個結果在一個獨立的對列中也得到了驗證。
同時，通過基因敲除技術，研究人員還確定了和短鏈脂肪酸相結合，傳遞“高血壓信號”的受體是GPR43 / GPR109A。
從不同層面上看，高血壓的發病機制有很多重，可能包括腎臟鈉處理的改變、交感神經系統興奮和炎症等。因此，研究人員還從分子、免疫和生理方面分析了短鏈脂肪酸對它們的影響。
GPR43 / GPR109A受體在免疫組織（如脾臟）中有較高的表達，而且也有研究發現它們在免疫功能中發揮一定作用[4]。果然，研究人員發現，無論是增加抗性澱粉還是乙酸鹽，和對照組小鼠相比，活化的調節性T細胞數量都明顯增加，我們知道，調節性T細胞具有抗炎能力，而且它們對高血壓的發生有抑制作用[5]。
進一步對脾臟細胞的全基因組甲基化分析顯示，與調節性T細胞功能相關的基因中存在差異甲基化區域的過表達，另外還有一些與活化巨噬細胞中促炎分子降解有關的甲基化變化。這些都表明，抗性澱粉，或者短鏈脂肪酸會通過表觀遺傳學途徑激活調節性T細胞，從而阻止高血壓。
研究人員表示，這項研究最獨特的發現之一就是，腸道微生物與血壓具有直接關係，而這種關係是通過腸道微生物釋放的化學物質進入循環系統導致的。他們認為，這提示大家應該重視高膳食纖維食物的攝入，也為預防和治療心血管疾病提供了新的潛在目標。
目前，研究的通訊作者Francine Z. Marques博士正在進行一項臨床試驗，確定膳食纖維補充劑是否能夠降低血壓。
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[1] Lim S S, Vos T, Flaxman A D, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010[J]. The Lancet, 2012, 380(9859): 2224-2260.
[2] Kaye David M, et al. Deficiency of Prebiotic Fibre and Insufficient Signalling Through Gut Metabolite Sensing Receptors Leads to Cardiovascular Disease. Circulation (2020).
[3] Turnbaugh P J, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins[J]. Nature, 2009, 457(7228): 480-484.
[4] Tan JK, McKenzie C, Marino E, Macia L, Mackay CR. Metabolite-Sensing G ProteinCoupled Receptors-Facilitators of Diet-Related Immune Regulation[J]. Annual Review of Immunology, 2017, 35: 371-402.
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本文作者 | 應雨妍
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