高血压是最常见不过的一种疾病了，同时，它也是全球疾病负担的主要风险因素，如果不进行治疗和控制，会导致中风和心肌梗死等一系列心脑血管疾病。每年因高血压而死亡的人数达到940万[1]。
不过幸运的是，很多高血压患者通过生活方式的改变就能够很好地控制血压，比如说换换盐，或者是采用地中海饮食方法。
而最近，在《循环》杂志上[2]，莫纳什大学的研究人员发现，经过肠道微生物消化的膳食纤维，会通过短链脂肪酸来调节血压和心脏机能，阻止高血压的发生。这是首次从机制上证实了，膳食纤维可以直接调节心血管健康，让两者的关系从相关性变成了因果。
研究的通讯作者Francine Z. Marques博士，图片来自于莫纳什大学
在实验中，研究人员选择的膳食纤维是抗性淀粉。抗性淀粉无法像普通淀粉一样被淀粉酶水解，它的“抗性”指的就是抗消化性，在土豆和香蕉等食物中都有存在。
结果发现，与含高水平抗性淀粉饮食喂养的小鼠相比，缺乏抗性淀粉饮食喂养的小鼠在血管紧张素II的诱导下，出现了心脏/体重比、心室、动脉血压、脉压（收缩压和舒张压之差）、左心室舒张末压、左心室松弛时间常数（tau）和心肌血管周围纤维化程度都明显增加，这些指标代表着高血压和病理性的心脏重塑的趋势。
相对的，小鼠之间的肠道微生物组成也有一定差异。
在同样是高水平抗性淀粉饮食喂养的两组小鼠中，对照组小鼠和血管紧张素II处理的小鼠之间肠道微生物组成几乎没有差异。
而同样用血管紧张素II诱导两组小鼠出现高血压的话，高水平抗性淀粉饮食喂养和缺乏抗性淀粉饮食喂养导致了肠道微生物组成出现明显差异。
前者的厚壁菌/拟杆菌比例更低，而过去的研究发现，厚壁菌/拟杆菌的比例升高是肠道微生物失调的一种表现，且与肥胖相关[3]。后者Mucispirillum、Alistipes和Macellibacteroides三个属的微生物水平明显降低。
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这些发现意味着，小鼠高血压和心脏病理性重塑可能和饮食中缺乏抗性淀粉导致的肠道微生物组成失调有关。
为了验证这个猜想，研究人员将饮食中含有高水平/缺乏抗性淀粉和用血管紧张素II/假对照处理小鼠四个因素两两组合，将它们的粪便分别移植给四组无菌小鼠。
结果显示，只有饮食中含有高水平抗性淀粉的两组小鼠肠道菌群组成是相似的，它们的心血管相关生物标志物水平也都处于健康范围内。
从左至右依次为低抗性淀粉+假对照，低抗性淀粉+血管紧张素II，高抗性淀粉+假对照，高抗性淀粉+血管紧张素II四组小鼠的肠道微生物组成对比
而饮食中缺乏抗性淀粉的两组小鼠中，使用了血管紧张素II的和假对照组相比，出现了和前面实验相似的高血压和心脏病理性重塑。不仅如此，它们还有更高的B型利钠肽mRNA的表达，这是心脏肥大和心力衰竭的一个标志物。
这样看来，缺乏抗性淀粉的饮食塑造的肠道微生物组确实与高血压和心脏病理性重塑有关，甚至，这些肠道微生物本身就可能会促进高血压及相关的心脏问题。
对于饮食中缺乏抗性淀粉且在血管紧张素II诱导下患高血压的小鼠来说，它们的肠道微生物代谢产物，短链脂肪酸中常见的几种——乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐都有明显的下降，而每一种的单独补充都能降低血压，并且改善心脏肥大和纤维化，其中乙酸盐的效果是最好最强的。这个结果在一个独立的对列中也得到了验证。
同时，通过基因敲除技术，研究人员还确定了和短链脂肪酸相结合，传递“高血压信号”的受体是GPR43 / GPR109A。
从不同层面上看，高血压的发病机制有很多重，可能包括肾脏钠处理的改变、交感神经系统兴奋和炎症等。因此，研究人员还从分子、免疫和生理方面分析了短链脂肪酸对它们的影响。
GPR43 / GPR109A受体在免疫组织（如脾脏）中有较高的表达，而且也有研究发现它们在免疫功能中发挥一定作用[4]。果然，研究人员发现，无论是增加抗性淀粉还是乙酸盐，和对照组小鼠相比，活化的调节性T细胞数量都明显增加，我们知道，调节性T细胞具有抗炎能力，而且它们对高血压的发生有抑制作用[5]。
进一步对脾脏细胞的全基因组甲基化分析显示，与调节性T细胞功能相关的基因中存在差异甲基化区域的过表达，另外还有一些与活化巨噬细胞中促炎分子降解有关的甲基化变化。这些都表明，抗性淀粉，或者短链脂肪酸会通过表观遗传学途径激活调节性T细胞，从而阻止高血压。
研究人员表示，这项研究最独特的发现之一就是，肠道微生物与血压具有直接关系，而这种关系是通过肠道微生物释放的化学物质进入循环系统导致的。他们认为，这提示大家应该重视高膳食纤维食物的摄入，也为预防和治疗心血管疾病提供了新的潜在目标。
目前，研究的通讯作者Francine Z. Marques博士正在进行一项临床试验，确定膳食纤维补充剂是否能够降低血压。
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[1] Lim S S, Vos T, Flaxman A D, et al. A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions, 1990-2010: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010[J]. The Lancet, 2012, 380(9859): 2224-2260.
[2] Kaye David M, et al. Deficiency of Prebiotic Fibre and Insufficient Signalling Through Gut Metabolite Sensing Receptors Leads to Cardiovascular Disease. Circulation (2020).
[3] Turnbaugh P J, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and lean twins[J]. Nature, 2009, 457(7228): 480-484.
[4] Tan JK, McKenzie C, Marino E, Macia L, Mackay CR. Metabolite-Sensing G ProteinCoupled Receptors-Facilitators of Diet-Related Immune Regulation[J]. Annual Review of Immunology, 2017, 35: 371-402.
[5] Norlander A E, Madhur M S, Harrison D G, et al. The immunology of hypertension[J]. Journal of Experimental Medicine, 2018, 215(1): 21-33.
本文作者 | 应雨妍
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