澱粉樣變性是澱粉樣蛋白異常沉積引起的一組疾病，不同分型的心肌澱粉樣變的預後及治療差別很大。轉甲狀腺素蛋白（TTR）相關心肌澱粉樣變是一種較為罕見的亞型，TTR蛋白的異常解聚是該病的核心機制。本文介紹一例轉甲狀腺素蛋白心肌澱粉樣變（ATTR-CM）患者的曲折診療過程。
一 病例簡介
患者，男性，70歲，主訴漸進性雙下肢無力3年，胸悶、氣短1年。
現病史
2016年9月：左下肢肌無力伴雙上肢麻木，無行走不穩，無晨輕暮重，予營養神經治療，未見明顯緩解。
2018年11月：患者雙下肢無力進展至行走不穩，需輔助行走，雙上肢遠端肌肉萎縮。血清免疫固定電泳+血清鏈2項（-），尿遊離輕鏈31.1 mg/L。肌電圖提示雙側上下肢周圍性神經源性損傷。腓腸肌活檢病理：均質粉染且剛果紅（+）；腹壁脂肪活檢：均質粉染且剛果紅（+），K型輕鏈（+）。心電圖示肢體導聯低電壓。NT-proBNP數值1395 pg/ml。超聲心動圖示左室肥厚室間隔（15 mm）。
診斷為系統性輕鏈澱粉樣變，神經、心臟受累，予以“硼替佐米+地塞米松+環磷酰胺”化療方案。
2018年12月：化療第11天，患者胸悶、氣短、下肢水腫、活動耐量減低，考慮急性心衰，且出現發熱，甲流抗體陽性，停化療藥。心衰方面予利尿治療後好轉，此後未行化療。
2019年7月：心肌病病因待查，予螺內酯20 mg qd、呋塞米20 mg bid等治療。
入院情況
患者患有房顫2年，冠狀動脈粥樣硬化5年，否認遺傳性疾病。
入院查體示血壓92/56 mmHg，心率86 bpm，雙肺呼吸音低，心律絕對不齊，各瓣膜聽診區未聞及雜音。雙下肢肌力II級，雙上肢肌力V級，遠端四肢感覺障礙。
入院診斷：1. 心肌病原因待查；2. 持續性房顫；3. 慢性心功能不全；4. 系統性澱粉樣變；5. 周圍神經病。
二 診治經過
為探查心肌病病因，進行一系列檢查。
肌鈣蛋白0.002 ng/nl，CK-MB為35.2，NT-proBNP為75 pg/nl，腎小球濾過率為85 ml/min/1.73m2。
心電圖示肢體導聯低電壓，II、III、aVF導聯病理性Q波，房顫。外院冠脈造影未見明顯異常。
圖1. 患者入院心電圖。
超聲心動圖示左室射血分數（LVEF）55%，室間隔16 mm，左室後壁15 mm，提示浸潤性心肌病（澱粉樣變不除外），左室舒張功能障礙。通過超聲心動圖分析患者病情進展，如下表所示。
表1. 超聲表現的病程進展
磁共振成像（MRI）顯示左室心內膜下瀰漫性受累，不同切面影像顯示合併透壁性梗死。
圖2. MRI影像。
心肌核素顯像，PYP評分為3分，強陽性。結合患者心肌核素顯像PYP評分為3分，進行定量SPECT檢測，SUVmedian=4.42，如圖3所示。
圖3. 定量SPECT檢測。
進一步進行基因檢測，顯示TTR基因（+）雜合突變。
最後進行免疫學檢測。患者C反應蛋白及血沉均正常，血清蛋白電泳、免疫固定電泳+血輕鏈2項（-），肌炎抗體譜（-），ACE（-）。抗ENA、ANCA、LA、抗磷脂抗體譜、易栓症、ASO、RF、免疫球蛋白三項、補體兩項（-）。
病理活檢：免疫組化剛果紅（+）。
最終診斷
1. 轉甲狀腺素蛋白心肌澱粉樣變（ATTR-CM）
左室舒張功能減低
持續性房顫
心包積液
慢性心功能不全（NYHA III級）
2. 轉甲狀腺素蛋白周圍神經病
三 病例探討
該病例特點總結如下：
① 老年男性，慢性病程，以神經受累為首發，然後轉為心臟受累；
② 雙下肢漸進性肌無力伴四肢遠端麻木；
③ 超聲心動圖顯示心壁增厚但左心室腔不擴張，伴心包積液+肢導低電壓；
④ 慢性心功能不全（NYHA III級）；
⑤ 血尿遊離輕鏈陰性，心肌核素強陽性；
⑥ TTR基因檢測陽性。
根據2018年ESC TTR診斷共識，ATTR型澱粉樣變的診斷思路如下圖所示。
圖4. ATTR型澱粉樣變的診斷思路。
為何患者在外院會誤診為AL並進行化療？仔細分析，可能存在以下兩個誤區。
誤區1：ATTR的血尿遊離輕鏈、M蛋白一定陰性？
TTR蛋白由肝臟合成，M蛋白由漿細胞過度增殖產生。查閱文獻資料發現，M蛋白陽性對AL的診斷特異度僅為75%。2013年發表的一項小型研究中，血尿蛋白電泳及免疫固定電泳證明M蛋白存在的76例患者中，病理“金標準”證實其中20例為ATTR。因此，不能根據血尿輕鏈M蛋白陰性而否定ATTR。
誤區2：免疫組化Kappa和Lambda是病理“金標準”？
2011年發表的一項研究中，以LMD/MS為“金標準”，40例樣本的免疫組化發現，Kappa和Lambda分型的診斷特異性僅為42%。既往大量診斷試驗證明，LMD/MS的診斷特異性達100%。因此，免疫組化Kappa和Lambda的診斷可能存在一定的假陽性。
來源
何山. 特殊類型澱粉樣變. 長城會2019.
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