哺乳動物細胞內和細胞外不對稱的離子梯度對細胞功能至關重要，驅動著基礎的細胞過程。如果降低胞外鈉離子和氯離子的濃度，會導致細胞骨架破壞、細胞週期停滯和細胞裂解。升高細胞內滲透壓也會引起類似的效應。
那通過簡單地改變腫瘤細胞內外的離子濃度是否能高效地殺死腫瘤呢？很遺憾，這看似簡單的想法卻難以實現。首先，腫瘤有離子自我調節機制；其次，這些電解質的水溶性太好，一旦進入血液立馬溶解，和普通的電解質溶液沒有任何分別。而電解質水溶液不能主動在腫瘤部位富集而提高腫瘤細胞內/外的滲透壓，因此完全沒有殺傷腫瘤細胞的能力。那如何能解決這些問題呢？
喬治亞大學的Xiaozhong Yu和Jin Xie合作，利用特洛伊木馬策略，通過內吞作用直接將NaCl納米粒子（SCNP）輸送到腫瘤細胞內，而後SCNP在腫瘤細胞內溶解，造成胞內滲透壓激增。而且由於這些離子跨越細胞膜的滲透壓梯度與腫瘤環境的滲透壓梯度相反，因此會被困在腫瘤細胞內，極大破壞離子平衡從而殺傷腫瘤。
如何保證SCNP不會被快速溶解而失去腫瘤殺傷能力呢？作者首先利用乳液反應法，以油酸鈉和氯化鉬作為鈉和氯的前驅體，以油胺為表面活性劑製備了SCNP，由於表面被油胺包裹，這些SCNP表現出一定的疏水性，不會很快被水溶解。然後用PEG化的磷脂對SCNP表面進行改性，使得疏水性SCNP能夠很好在水中分散（不是溶解），得到PSCNP，並實現在體內的長效循環。這些PSCNP能夠通過EPR效應在腫瘤部位富集進而被內吞。畢竟NaCl有很好的水溶性，一段時間後PSCNP還是會被溶解，在腫瘤細胞內釋放出的大量離子可降低腫瘤細胞耗氧率和線粒體呼吸率，進而影響ATP和活性氧ROS的產生，造成腫瘤細胞凋亡和免疫原性死亡。
令人欣慰的是，PSCNP能有效殺死腫瘤細胞，而對正常的細胞影響較小，這可能是由於腫瘤細胞的快速增殖加快了細胞對納米粒子的攝取，並且腫瘤細胞具有的離子梯度使其天生更容易受到PSCNP誘導的滲透紊亂的影響。
然後作者研究了製備的PSCNP在體內的抗腫瘤效果，發現PSCNP不僅能很好地抑制原位腫瘤的生長，還能通過誘導腫瘤免疫原性死亡激活抗腫瘤免疫響應，進而抑制遠端腫瘤的生長。為腫瘤治療打開了新大門。
圖文速遞
圖1 SCNP的物理特性；a) SCNP的TEM照片；b)製備的NaCl和標準NaCl的XRD圖像；c)SCNP的EDS譜；d)一段時間後PSCNP在水中降解的TEM照片；e)不同pH下PSCNP的Na+和Cl−釋放曲線
圖2 PCNP誘導細胞固有的凋亡
圖3 PSCNP誘導的細胞程序性死亡
圖5 PSCNP誘導的細胞原性死亡
圖6 PSCNPs在雙側腫瘤模型中誘導腫瘤免疫
原文鏈接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201904058
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