哺乳动物细胞内和细胞外不对称的离子梯度对细胞功能至关重要，驱动着基础的细胞过程。如果降低胞外钠离子和氯离子的浓度，会导致细胞骨架破坏、细胞周期停滞和细胞裂解。升高细胞内渗透压也会引起类似的效应。
那通过简单地改变肿瘤细胞内外的离子浓度是否能高效地杀死肿瘤呢？很遗憾，这看似简单的想法却难以实现。首先，肿瘤有离子自我调节机制；其次，这些电解质的水溶性太好，一旦进入血液立马溶解，和普通的电解质溶液没有任何分别。而电解质水溶液不能主动在肿瘤部位富集而提高肿瘤细胞内/外的渗透压，因此完全没有杀伤肿瘤细胞的能力。那如何能解决这些问题呢？
乔治亚大学的Xiaozhong Yu和Jin Xie合作，利用特洛伊木马策略，通过内吞作用直接将NaCl纳米粒子（SCNP）输送到肿瘤细胞内，而后SCNP在肿瘤细胞内溶解，造成胞内渗透压激增。而且由于这些离子跨越细胞膜的渗透压梯度与肿瘤环境的渗透压梯度相反，因此会被困在肿瘤细胞内，极大破坏离子平衡从而杀伤肿瘤。
如何保证SCNP不会被快速溶解而失去肿瘤杀伤能力呢？作者首先利用乳液反应法，以油酸钠和氯化钼作为钠和氯的前驱体，以油胺为表面活性剂制备了SCNP，由于表面被油胺包裹，这些SCNP表现出一定的疏水性，不会很快被水溶解。然后用PEG化的磷脂对SCNP表面进行改性，使得疏水性SCNP能够很好在水中分散（不是溶解），得到PSCNP，并实现在体内的长效循环。这些PSCNP能够通过EPR效应在肿瘤部位富集进而被内吞。毕竟NaCl有很好的水溶性，一段时间后PSCNP还是会被溶解，在肿瘤细胞内释放出的大量离子可降低肿瘤细胞耗氧率和线粒体呼吸率，进而影响ATP和活性氧ROS的产生，造成肿瘤细胞凋亡和免疫原性死亡。
令人欣慰的是，PSCNP能有效杀死肿瘤细胞，而对正常的细胞影响较小，这可能是由于肿瘤细胞的快速增殖加快了细胞对纳米粒子的摄取，并且肿瘤细胞具有的离子梯度使其天生更容易受到PSCNP诱导的渗透紊乱的影响。
然后作者研究了制备的PSCNP在体内的抗肿瘤效果，发现PSCNP不仅能很好地抑制原位肿瘤的生长，还能通过诱导肿瘤免疫原性死亡激活抗肿瘤免疫响应，进而抑制远端肿瘤的生长。为肿瘤治疗打开了新大门。
图文速递
图1 SCNP的物理特性；a) SCNP的TEM照片；b)制备的NaCl和标准NaCl的XRD图像；c)SCNP的EDS谱；d)一段时间后PSCNP在水中降解的TEM照片；e)不同pH下PSCNP的Na+和Cl−释放曲线
图2 PCNP诱导细胞固有的凋亡
图3 PSCNP诱导的细胞程序性死亡
图5 PSCNP诱导的细胞原性死亡
图6 PSCNPs在双侧肿瘤模型中诱导肿瘤免疫
原文链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.201904058
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