來源｜中國肺癌雜誌2020年2月第23卷第2期 Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2

作者單位：200433 上海，同濟大學附屬上海市肺科醫院（周彩存，任勝祥，何雅億）；100021 北京，中國醫學科學院腫瘤醫院（王潔）；610041 成都，四川大學華西醫院（步宏，盧鈾）；250031 濟南，解放軍960醫院（王寶成）；200030 上海，上海市胸科醫院（韓寶惠）；250117 濟南，山東省腫瘤醫院（王哲海）；400042 重慶， 重慶大坪醫院（朱波）；100142 北京，北京大學腫瘤醫院（王子平，林冬梅）；430060 武漢，武漢大學人民醫院（宋啟斌）；530021 南寧，廣西醫科大學第一附屬醫院（胡曉樺）；510060 廣州，中山大學腫瘤防治中心（趙洪雲）；210002 南京，中國人民解放軍東部戰區總醫院秦淮醫療區（秦叔逵）（通訊作者：秦叔逵， E-mail: [email protected]）

周彩存、王潔、步宏和王寶成貢獻相同

【摘要】 非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌中最常見的病理類型，大多數NSCLC患者在確診時已屬晚期。對於驅動基因突變陰性的患者而言，目前的治療仍以化療為主，總體預後較差，改善治療現狀、獲得長期生存是晚期NSCLC患者最迫切的需求。近年來，腫瘤免疫治療發展迅速，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs），尤其是以程序性死亡因子-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）為靶點的ICIs在驅動基因突變陰性的NSCLC治療中取得了突破性的進展，為患者帶來了生存獲益，改變了NSCLC的治療格局，顯示出越來越重要的地位。由中國臨床腫瘤學會（Chinese society of clinical oncology, CSCO）NSCLC專家委員會牽頭，組織該領域的相關專家，在參考國內外文獻、系統評價中外臨床研究結果、結合專家經驗與體會的基礎上，達成統一意見並制定本共識，以期指導國內同行更好地應用ICIs治療NSCLC。

【關鍵詞】 肺腫瘤；腫瘤免疫治療；免疫檢查點抑制劑；PD-1/PD-L1

1 前言

肺癌是全球發病率和致死率最高的惡性腫瘤，據2018年全球腫瘤統計分析報告顯示，全球肺癌的男女發病率分別為：年齡標化率（age standardized rate, ASR）1.5/10萬和14.6/10萬；死亡率為ASR 27.1/10萬和11.2/10萬[1]。按照病理組織學分類，肺癌可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）兩大類。其中NSCLC作為最常見的肺癌組織學類型，佔到所有肺癌的85%，其5年生存率僅為16%[2]。含鉑雙藥作為驅動基因突變陰性的晚期NSCLC患者的傳統治療方案，其中位無進展生存期（median progression free survival, mPFS）與中位總生存期（median overall survival, mOS）分別為5個月-6個月和11個月-12個月，患者的遠期療效亟待提高[3]。免疫治療，特別是免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作為一種全新的抗腫瘤療法自20世紀90年代末問世以來，已在包括肺癌在內的多個腫瘤治療領域取得了突破性的進展，2013年被《Science》雜誌評為年度十大科學突破之首[4]，而發現免疫療法的James P Alison和Tasuku Honjo也因為在腫瘤免疫領域的突出貢獻，榮獲2018年諾貝爾生理學或醫學獎。隨著美國食品藥品監管局（Food and Drug Administration, FDA）與中國國家藥品監督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）相繼批准ICIs用於肺癌治療，免疫治療為晚期NSCLC的治療帶來了新希望。然而NSCLC的免疫治療特別是ICIs的臨床應用，在國內剛剛起步，在如何選擇優勢人群、確定治療方案、療效評估、不良反應的處理以及藥物使用禁忌症等方面尚缺乏經驗。為了更好地指導國內臨床工作者正確使用免疫治療，特別是ICIs，中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）NSCLC專家委員會牽頭，組織該領域的相關專家，在參考國內外文獻、系統評價中外臨床研究結果、結合專家經驗與體會的基礎上，達成統一意見並制定本《中國非小細胞肺癌免疫治療專家共識（2019年版）》，供國內同行參考，以期進一步規範和指導NSCLC免疫治療的臨床實踐。

2 腫瘤的免疫逃逸機制

2.1 機體正常的免疫監視

在正常生理狀態下，機體免疫系統具有識別“自己”抗原和“異己”抗原的能力，在識別了“異己”抗原後，免疫系統將會被激活並殺傷“異己”。在腫瘤產生之初，腫瘤細胞會釋放特異性的腫瘤相關抗原，樹突狀細胞等抗原遞呈細胞（antigen presenting cells, APCs）識別攝取並加工腫瘤抗原，ACPs進入淋巴組織激活T細胞，T細胞被激活後遷移至腫瘤部位，滲透至腫瘤組織，T細胞通過特異性的受體識別並殺死腫瘤細胞，而腫瘤細胞凋亡後又會表達和釋放更多的腫瘤相關抗原，進一步激活更多的T細胞以維持機體有效的免疫監視，避免機體內腫瘤的發生[5]。

2.2 腫瘤的免疫逃逸機制和相應的治療策略

正常情況下，腫瘤的發生發展過程中必然會累積眾多突變，這些不同的突變會編碼眾多“異己”抗原，使得產生突變的腫瘤細胞被免疫系統識別並清除。但是，腫瘤細胞在與免疫系統的抗爭過程中，可以獲得多種逃脫免疫系統監視的方法，最終導致腫瘤的發生。腫瘤的免疫逃逸機制，大致可分為以下三個方面[6]：①免疫原性喪失：腫瘤細胞雖能表達某些特殊抗原，可以被免疫系統識別，但是這些腫瘤細胞可以通過其他一些分子（如免疫檢查點）的表達，起到抑制免疫系統的作用。在這種情況下，雖然免疫系統可以識別腫瘤細胞，卻不能被有效激活，不能發揮殺死腫瘤細胞的作用。針對腫瘤細胞免疫原性的喪失，以PD-1/PD-L1單抗為代表的ICIs療法已經改變了腫瘤治療的格局。ICIs能夠抑制T細胞表面的PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1配體結合，再次激活T細胞，發揮殺死腫瘤細胞的作用。②抗原性喪失：腫瘤細胞通過喪失特殊抗原的表達來避開免疫系統的識別，從而躲避免疫系統的殺傷。針對腫瘤細胞表面抗原的喪失，具有代表性的免疫療法是嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T）治療，即通過細胞工程技術改造免疫細胞，使之可以識別腫瘤細胞表面的其他特定“異己”抗原而殺死腫瘤細胞。CAR-T治療已在血液腫瘤領域取得了重大進展[7]，但在實體瘤領域，CAR-T治療尚未取得實質性進展。③免疫抑制微環境：雖然在實體腫瘤組織中浸潤的免疫細胞在體外環境下仍能發揮有效作用，但在實體腫瘤組織內，存在多種負性調節的細胞和細胞因子，共同構成了腫瘤組織周圍的免疫抑制的微環境，阻止免疫系統發揮正常的殺死腫瘤細胞的作用。針對免疫抑制微環境，可通過干擾腫瘤微環境中存在的多種抑制免疫反應的細胞因子來實現腫瘤免疫治療的目的。如利用間變性淋巴瘤激酶5（anaplastic lymphoma kinase, ALK-5）抑制劑抑制腫瘤轉移[8]，目前尚處於臨床研究階段。

3 免疫檢查點抑制劑

T細胞活化時，相應共抑制信號通路的免疫檢查點（CTLA-4, PD-1/PD-L1）的表達會增加，而ICIs通過阻斷上述檢查點恢復或增強機體的抗腫瘤免疫[9]。

3.1 CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4）抗體

CTLA-4是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質，表達在活化的CD4+和CD8+T細胞，與配體CD80（B7-1）和CD86（B7-2）結合。CTLA-4能夠中止已激活的T細胞的反應（T cell response, TCR）以及介導調節性T細胞（mediates regulatory T cells, Treg）的抑制功能；還能介導樹突細胞結合CD80/CD86並誘導色氨酸降解酶IDO的表達，從而導致TCR的抑制。CTLA-4抗體正是通過與CTLA-4的結合來減少Treg的抑制，激活TCR[10]。目前國內尚無CTLA-4抗體獲批上市，國外已經獲批上市的CTLA-4抗體有百時美施貴寶公司的伊匹木單抗（Ipilimumab），2011年獲得FDA批准用於治療晚期黑色素瘤。

3.2 程序性死亡因子1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抗體

PD-1是表達在T細胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，其配體為PD-L1。在腫瘤的微環境中，腫瘤細胞能夠表達PD-L1，與PD-1結合，減少TCR信號通路的磷酸化，降低TCR通路下游的信號激活以及T細胞的激活和細胞因子的生成，因此抑制PD-1通路可以加速和增強機體的自身免疫[10]。PD-1/PD-L1抗體正是通過與PD-1/PD-L1的結合來阻斷該通路，恢復機體對腫瘤細胞的免疫殺傷功能。目前國內獲批上市的PD-1抗體有：百時美施貴寶公司的納武利尤單抗 （Nivolumab，商品名Opdivo“歐狄沃”）；默沙東公司的帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名“可瑞達”）；君實的JS-001（商品名“拓益”）；信達公司的信迪利單抗（Sintilimab，商品名“達伯舒”）；恆瑞公司的卡瑞利珠單抗（Camrelizumab，商品名“艾瑞卡”）以及百濟神州公司的替雷利珠單抗（Tiselizumab，商品名“百澤安 ”）。國內獲批上市的PD-L1抗體為阿斯利康公司的度伐利尤單抗（Durvalumab，商品名“英飛凡”）。國外上市的PD-L1抗體有羅氏公司的阿特珠單抗（Atezolizumab）、輝瑞和默克公司聯合推出的Bavencio以及阿斯利康公司的度伐利尤單抗。

4.1 驅動基因突變陰性非小細胞肺癌

4.1.1 晚期NSCLC一線免疫治療 見表1。

主要證據來源：（1）單藥 PD-L1 ≥50%：帕博利珠單抗單藥（KN-024研究），FDA批准；（2）單藥 PD-L1≥1%：帕博利珠單抗單藥（KN-042研究）；（3）免疫聯合化療：不論PD-L1 表達：非鱗癌：帕博利珠單抗聯合培美/鉑類（KN-021G，KN-189研究），FDA與NMPA批准；鱗癌：帕博利珠單抗聯合卡鉑與紫杉醇/白蛋白紫杉醇（KN-407研究）；（4）免疫聯合化療和抗血管：阿特珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑（IMpower 150研究）。

KEYNOTE-024研究結果顯示帕博利珠單抗在PD-L1表達≥50%的驅動基因陰性晚期NSCLC人群中，與標準的含鉑化療相比，使用帕博利珠單抗的患者其PFS（HR為0.50）與OS（HR為0.60）都得到了顯著的改善，且任何級別的治療相關不良事件（73% vs 90%）和≥3級的不良事件發生率少於化療組（27% vs 53%）[11]。基於KEYNOTE-024研究，2016年FDA 批准帕博利珠單抗用於PD-L1≥50%的驅動基因陰性晚期NSCLC的一線治療。在此研究基礎之上，KEYNOTE-042研究進一步探索了在PD-L1表達≥50%、≥20%和≥1%的NSCLC患者帕博利珠單抗單藥一線治療的效果。結果顯示帕博利珠單抗組的mOS均優於單獨化療組，其中PD-L1≥50%的人群的療效最為顯著[12]。KEYNOTE-042臨床研究將帕博利珠單抗治療的優勢人群由PD-L1≥50%擴展至PD-L1≥1%的驅動基因陰性晚期NSCLC人群，擴大了PD-1治療的獲益人群，中國人群數據與全球數據保持一致。基於KEYNOTE-042的研究結果，2019年FDA和NMPA批准了帕博利珠單抗作為單一療法，用於一線治療PD-L1≥1%、人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）/ALK陰性晚期NSCLC患者。

KEYNOTE-021G研究對晚期非鱗癌NSCLC患者評估了帕博利珠單抗聯合培美曲塞/卡鉑對比單純培美曲塞/卡鉑的療效，研究獲得了陽性結果[13]。基於KeyNote-021G的研究，III期的KEYNOTE-189臨床試驗探索晚期無突變基因的非鱗癌NSCLC患者，採用帕博利珠單抗聯合培美曲塞/鉑類相比於傳統的培美曲塞/鉑類聯合方案的療效。經過10.5個月的隨訪，聯合治療組在各方面都展現出了壓倒性的優勢：一年生存率69.2% vs 49.4%，降低死亡風險50%；mPFS為8.8個月 vs 4.9個月，降低48%的疾病進展風險；治療有效率47.6% vs 18.9%，提高了2.5倍；兩種治療方案的副作用相當，≥3級的副作用比例分別是67.2% vs 65.8%，基本都是可控。值得一提的是：不管PD-L1表達水平的高低，聯合組的患者生存期均明顯延長[14]。基於上述結果FDA及NMPA均批准了帕博利珠單抗聯合含鉑雙藥一線治療晚期無突變基因的非鱗癌NSCLC患者。

KEYNOTE-407研究採用帕博利珠單抗聯合卡鉑與紫杉醇或白蛋白紫杉醇對比化療一線治療晚期鱗癌NSCLC患者的療效。與單純化療相比，帕博利珠單抗聯合化療組顯著改善OS（HR=0.64），且不論PD-L1 TPS的表達水平，其中TPS<1%的人群中，死亡風險降低39%（HR=0.61）；TPS 1%-49%死亡風險降低43%（HR=0.57）；TPS≥50%的人群，死亡風險降低43%（HR=0.64），應用帕博利珠單抗聯合化療組同樣改善了PFS（HR=0.56）和完全緩解率（overall respsnoe rate, ORR），且緩解更持久，兩組的不良事件發生率及嚴重程度基本相似，研究數據建議帕博利珠單抗聯合卡鉑與紫杉醇或白蛋白結合型紫杉醇作為一線治療轉移性鱗癌NSCLC新的標準方案，而不必考慮PD-L1的表達水平[15]。基於KEYNOTE407的研究結果，2018年美國FDA批准了帕博利珠單抗聯合卡鉑與紫杉醇或白蛋白紫杉醇一線治療晚期鱗狀NSCLC。2019年我國CSCO指南將帕博利珠單抗聯合紫杉醇和鉑類（1A類證據）作為無驅動基因、鱗癌NSCLC一線治療的II類推薦寫入指南。

IMpower150臨床試驗探索在抗血管生成靶向治療結合傳統化療的基礎上聯合免疫治療，是否能進一步提高療效。研究採用PD-L1單抗阿特珠單抗聯合化療（卡鉑和紫杉醇）聯合或不聯合貝伐珠單抗治療用於一線治療晚期非鱗NSCLC的療效和安全性，患者隨機分配至3個治療組：阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP組），或阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP組），或貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP組）。ABCP組合療法，在野生型意向治療（ITT-WT）患者群中，與BCP療法相比，降低患者死亡風險22%，ABCP組患者的mOS為19.2個月，顯著優於BCP組的14.7個月（HR=0.78） [16]。基於上述研究結果，FDA已批准Aezolizumab與貝伐單抗，紫杉醇和卡鉑構成的ABCP組合療法，作為一線療法治療轉移性非鱗狀NSCLC。由於ABCP組有57%的患者出現了3度-4度不良反應，這提示在實際使用該治療方案時，需要充分評估患者可能的獲益及潛在風險，謹慎作出選擇，同時進一步探索與療效及不良反應有關的分子標誌物，實現個體化治療。此外由於我國的醫療體系與國外有所不同，這一聯合方案在我國是否符合衛生經濟學評價原則，尚需要更多探索。

4.1.2 晚期NSCLC二線免疫治療 見表2。

主要證據來源：（1）納武利尤單抗單藥（CM-017、CM-057研究），不論PD-L1表達，FDA與NMPA批准；（2）帕博利珠單抗單藥（KN-001、KN-010研究），PD-L1≥1%，FDA批准；（3）阿特珠單藥（POPLAR、OAK），不論PD-L1表達，FDA批准。

KEYNOTE-001臨床試驗帕博利珠單抗治療晚期NSCLC的療效與安全性進行研究。數據顯示至少50%的腫瘤細胞出現PD-L1表達且與帕博利珠單抗的療效提高具有相關性，且治療時所發生的副反應在可接受的範圍內[17]。在此研究基礎上，KEYNOTE-010研究納入PD-L1表達陽性（TPS≥1%）且既往接受過至少一種化療方案的局部晚期或轉移性NSCLC患者，對比帕博利珠單抗與化療藥物多西他賽的臨床療效。研究結果顯示，無論是帕博利珠單抗標準劑量2 mg/kg組還是高劑量10 mg/kg組的OS，均明顯優於多西他賽組（10.4個月 vs 12.7個月 vs 8.5個月）。進一步亞組分析的結果顯示，PD-L1表達水平>50%的患者在應用帕博利珠單抗時，其緩解率明顯升高，OS明顯延長。而在弱陽性組中，同樣也觀察到了OS的獲益，但獲益程度相對較小[18]。基於上述研究，FDA批准了帕博利珠單抗二線治療既往接受過至少一種化療的PD-L1≥1%的局部晚期或轉移性NSCLC患者。

CheckMate-017與CheckMate-057兩項III期臨床研究結果奠定了納武利尤單抗在治療晚期鱗癌NSCLC與晚期非鱗癌NSCLC上的療效。納武利尤單抗是完全人源化的抗PD-1 IgG4單克隆抗體，用於二線治療接受過含鉑化療方案治療的驅動基因陰性的患者，3 mg/kg，1次/2周。在針對晚期鱗癌NSCLC治療的臨床研究中，納武利尤單抗單藥改善患者的mOS（9.2個月 vs 6.0個月，HR=0.59）[19]。在針對晚期非鱗癌NSCLC治療的臨床研究中，納武利尤單抗單藥相較於多西他賽改善患者的mOS（12.2個月vs 9.4個月，HR=0.73）[20]。且2項研究中≥3級的不良反應的發生率納武利尤單抗明顯低於化療組[21]。目前美國FDA及我國NMPA均批准納武利尤單抗用於治療突變基因陰性的晚期非鱗癌NSCLC的二線治療，且不論PD-L1的表達水平。

POPLAR研究（II期）[22] 和OAK研究（III期）[23]分別評估了PD-L1抗體阿特珠單抗對比多西他賽，二線治療複發性局部晚期或轉移性NSCLC的患者的療效和安全性。研究顯示與傳統的多西他賽治療組相比阿特珠單抗可以顯著提高患者的mOS，由9.6個月顯著延長至13.8個月，死亡風險下降27%，且無論PD-L1表達水平的高低患者均能獲益，但PD-L 1高表達者獲益更加明顯。基於上述研究，FDA批准阿特珠單抗單藥二線治療晚期NSCLC，且無論PD-L1的表達水平。

4.1.3 晚期NSCLC三線免疫治療 見表3。

主要證據來源：納武利尤單抗單藥（CA209-003研究）：CA209-003III臨床試驗中，納武利尤單抗相比於多西他賽明顯改善了經治的晚期NSCLC患者的總生存。

該試驗研究了經治的晚期NSCLC患者接受納武利尤單抗治療的I期臨床研究的隨訪結果，並描述了5年生存患者的特徵。數據顯示經評估所有接受納武利尤單抗治療的患者，5年生存率為16%（N=129）；其中鱗癌（16%）與腺癌（15%）患者的生存率相似[24]。研究顯示出部分經治的晚期NSCLC患者使用納武利尤單抗能取得長期以及持續的療效，且長期生存者具有不同的基線與治療的特徵。

4.1.4 III期不可切除的NSCLC免疫治療 見表4。

主要證據來源：度伐利尤單抗用於不可切除III期NSCLC同步放化療後的鞏固治療（PACIFIC研究），FDA和NMPA批准。

PACIFIC研究：對接受含鉑療同步放療後未發生疾病進展的III期不可切除的NSCLC患者，接受ICIs劑鞏固治療的III期臨床試驗。試驗入組患者在完成同步放化療且達到SD以上療效之後，接受PD-L1抑制劑度伐利尤單抗對比安慰劑治療，持續12個月，平均隨訪時間是25.2個月。結果顯示度伐利尤單抗組的24個月的生存率相較於安慰機組為66.3% vs 55.6%，顯著延長了患者的總生存時間[25]。PACIFIC臨床試驗數據確定了度伐利尤單抗在局部晚期（III期）NSCLC的治療地位，美國FDA批准度伐利尤單抗用於不可切除III期NSCLC同步放化療後的鞏固治療。

4.2 驅動基因敏感突變陽性NSCLC

對於EFGR/ALK陽性的NSCLC進行免疫治療目前尚缺乏充分證據，在Impower 150研究的亞組分析結果顯示以下方案具有一定效果：阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇。

主要證據來源：IMpower 150研究亞組分析中EFGR/ALK陽性人群可以從阿特珠單抗聯合化療（卡鉑和紫杉醇）聯合貝伐珠單抗更大獲益。

在IMpower150研究中，納入的ITT人群中包括108例EGFR突變或ALK易位患者。對這群患者進行的亞組生存分析顯示，阿特珠單抗+貝伐+化療組的mPFS較貝伐聯合化療組更長（9.7個月 vs 6.1個月，HR=0.59）[16]。IMpower150是第一個採用ICIs在EGFR/ALK突變患者中顯示出有臨床獲益的隨機III期研究。在貝伐+化療的標準基礎上增加ICIs，對於EGFR/ALK突變的晚期NSCLC患者，該方案有可能成為一種新的治療選擇。

4.2.1 生物標誌物 PD-L1表達

前認為腫瘤組織PD-L1的表達是抗PD-1/PD-L1治療前選擇優勢人群比較合理的標誌物。KEYNOTE-024研究結果顯示帕博利珠單抗在PD-L1表達≥50%的驅動基因陰性的晚期NSCLC人群中，一線治療效果優於化療[11]。KEYNOTE-042研究進顯示帕博利珠單抗能顯著改善PD-L1表達≥1% NSCLC患者的mOS[12]。2項臨床研究均證實了PD-L1表達水平與免疫治療療效的相關性。CheckMate-057研究對比了納武利尤單抗單藥與多西他賽二線治療NSCLC的療效，無論PD-L1的表達水平，免疫治療相較於化療均能獲益，但在PD-L1低表達或者不可檢測的患者中，研究人員未觀察到相似的OS獲益[20]。因此PD-L1是晚期NSCLC的免疫治療療效預測的生物標誌物之一。

4.2.2 腫瘤基因突變負荷（tumor mutational burden, TMB）/血液腫瘤基因突變負荷（blood tumor mutational burden, bTMB）

目前研究顯示TMB/bTMB作為ICIs治療效果的預測標誌物尚存在較大爭議。在CheckMate-026[26]和POPLAR[22]/OAK[23]研究的探索性分析中提示高TMB/bTMB患者能從免疫治療中獲益。但在KEYNOTE系列研究的探索性分析的結果顯示tTMB與療效無相關性，無論tTMB的高或低，帕博利珠單抗+化療在鱗狀和非鱗狀NSCLC患者的一線治療中均顯示出生存獲益[27]。

4.2.3 錯配修復缺陷（mismatch repair deficient, dMMR）或微衛星不穩定-高（microsatellite instability-high, MSI-H）

有研究報道基於錯配修復（mismatch repair, MMR）表達水平指導臨床應用帕博利珠單抗治療晚期腫瘤，預測帕博利珠單抗的臨床療效[28]。CheckMate-142臨床研究評估納武利尤單抗單藥與納武利尤單抗聯合伊匹木單抗治療轉移性結直腸癌的效果，在MSI-H的結直腸癌患者中，單藥治療組和聯合治療組患者的ORR優於微衛星穩定患者[29]。MMR狀態雖然有可能用於預測PD-1/PD-L1抑制劑的療效，但由於其在肺癌中的發生率很低，dMMR/MSI-H對肺癌免疫治療療效的預測價值還需要更多的研究和數據來驗證。

見圖1。

Fig 1 Treatment pathways for advanced NSCLC. Non-Sq.: non-squamous; Sq.: squamous; EGFR: epidermal growth factor receptor; ALK: anaplastic lymphoma kinase; MT: mutation; TKI: tyrosine kinase inhibitors; Chemo: chemotherapy; I.O. mono: immuno monotherapy.

目前，對於腫瘤治療的療效評價，通常採用實體腫瘤療效評估標準1.1（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST1.1），其主要依據影像學上腫塊大小的變化作為判定標準，但是可能會低估免疫治療對患者的獲益。

2017年初，RECIST工作組正式提出實體腫瘤免疫療效評價標準（Modified RECIST 1.1 for immune based therapeutics, iRECIST）[30]，iRECIST標準引入了即待證實的疾病進展（immune unconfirmed progressive disease, iUPD）和已證實的疾病進展（immune confirmed progressive disease, iCPD）的概念，而將之前RECIST 1.1標準評定的PD暫視為iUPD，依據患者的腫瘤類型、疾病分期和臨床情況綜合判斷是否繼續治療，在4周-6周進行再次評估以確認iCPD。在此評價模式下，iUPD之後可分別出現病情穩定（immune stable disease, iSD）、部分緩解（immune partial response, iPR）或免疫完全緩解（immune complete response, iCR）等幾種可能，只要iCPD未得到證實，就要循環持續評價並記錄未證實的原因。iRECIST標準提出了循環反覆評價的模式，一定程度上可捕獲免疫治療時代下非典型緩解類型（如假性進展和延遲反應）的出現。

為了探究iRECIST療效評價標準在接受PD-1/PD-L1抑制劑的NSCLC患者中接受療效評價的差別，已有研究團隊開展了一項回顧性分析，應用新老評價標準分別對患者的短期療效結果進行評價。從2013年2月-2016年12月，共有160例患者納入該回顧性分析。最終，共有20例患者（13%）確認為不典型應答，其中8例患者（5%）為假性進展（腫瘤先增大後縮小），12例（8%）患者呈現分離性應答（混合型反應，即某些腫瘤增大，另一些卻縮小）。這些患者的OS明顯優於確定進展的患者。有13例（11%）患者根據RECIST 1.1評價標準評估為PD，但卻最終確認為臨床獲益。根據RECIST 1.1進行評價，37例（23%）為應答或SD，123例（77%）為PD。但是根據iRECIST療效評價標準，80例可評價，15例患者難以進行評估。NSCLC患者接受免疫治療時，可能會發生13%左右的不典型應答，其中包括假性進展和分離性應答，這些患者的OS明顯優於真正確認為PD的患者。約11%接受免疫治療超過6個月患者可能被RECIST 1.1標準評價為PD，其實卻能夠從治療中獲益[31]。

以ICIs為代表的免疫治療改變了腫瘤治療的格局，但免疫治療在延長患者生存期的同時也帶來了藥物不良反應等問題，尤其是免疫治療所特有的不良反應即免疫相關不良反應（immune-related adverse events, irAEs）[32,33]。雖然irAEs的總體發生率較低，但有些irAEs可導致嚴重後果[34]，需要高度重視和積極防治。

6.1 irAEs的發生機制

irAEs的發生可能與ICIs改變了機體的免疫狀態有關。CTLA-4通路在T細胞反應的早期階段（免疫致敏階段）起抑制作用，激活中央淋巴組織的T細胞，同時影響Treg細胞的功能。因此CTLA-4抗體引起的irAEs比較廣泛、發生率較高，特異性較小，毒性較強。抗PD-1/PD-L1抗體在T細胞反應後期（免疫效應階段）發揮作用，主要多激活外周組織中的T細胞（如腫瘤微環境），因此引起的irAEs比較侷限，發生率較低，特異性較強，毒性相對弱。由於腫瘤免疫治療可以增加機體自身的免疫系統活性，所以ICIs除作用於腫瘤細胞之外，也會潛在地對健康組織產生毒性作用，從而引起其他系統的irAEs[35]。

2018年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）聯合NCCN共同發佈了免疫治療相關不良反應管理指南以指導臨床實踐[36]，2019年CSCO發佈了免疫檢查點抑制劑毒性管理指南[37]。

irAEs的基本處理原則包括：預防、檢測、評估、治療和監控。

6.2.1 預防

對患者及其家屬做好治療開始前、治療過程中以及治療後生存期內的與治療相關的不良反應的教育。注意是否存在自身免疫性疾病的既往史和家族史。臨床醫師必須熟悉irAEs的特點和危險因素，密切關注使用ICIs後是否出現不適或原有一些症狀的加重，早期識別和處理可減少irAEs的持續時間和嚴重程度[38]。

6.2.2 檢測

在患者治療開始前進行病史詢問、體格檢查、實驗室檢查及影像學檢查作為基線參考對判斷是否可能出現irAEs尤為重要。當患者用藥後出現新的症狀，或原有症狀加重，應完善體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查等，必要時進行其他相關檢查後進行評估。

6.2.3 評估

當患者用藥後出現新症狀或原有症狀加重，可能為疾病進展、偶然事件或出現irAEs，而且癌症患者在使用ICIs前可能已合併一些基礎疾病， 因此關注已有的症狀，並根據患者基線時的特殊病史、症狀或伴隨疾病等，與基線值對比，判斷是否為irAEs並評估其嚴重程度。

irAEs的總體處理原則和irAEs的級別有關，按處理原則來分，總體分為以下幾種情況。

6.2.4.1 一級irAE毒性反應 出現一級毒性反應時，一般均可在密切監測下繼續治療，但是神經系統及一些血液系統的毒性反應除外。

6.2.4.2 二級irAE毒性反應 出現大部分二級毒性反應時，應當停止治療，直到症狀和/或實驗室指標恢復到一級毒性反應或更低水平；可給予糖皮質激素（初始劑量為潑尼松0.5 mg/kg/d-1 mg/kg/d或等劑量的其他激素）。

6.2.4.3 三級irAE毒性反應 出現三級毒性反應，應當停止治療，並且立即使用高劑量糖皮質激素（潑尼松1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，或甲潑尼龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d）。糖皮質激素減量應持續4周-6周以上；對於某些毒性反應如果使用高劑量糖皮質激素48 h-72 h後症狀沒有改善，可選擇英夫利昔單抗（Infliximab）。當症狀和/或實驗室指標恢復到一級毒性反應或更低水平，可以恢復治療，但應慎重，尤其是對於治療早期就出現不良事件的患者，同時不推薦進行劑量調整。

6.2.4.4 四級irAE毒性反應 出現四級毒性反應，一般意味著永久停止治療，已用激素替代療法控制的內分泌不良事件除外。

irAEs發生的時間和累及器官有關，一般在給藥後幾周至幾月內發生，但實際上是irAE可發生於接受ICIs治療的任何時間，甚至是延遲到ICIs治療結束後。

6.2.4.5 NSCLC常見irAEs 一項針對不同腫瘤組織類型及採用不同ICIs治療後irAEs表現與發生率差異的系統性分析研究顯示。在ICIs治療中，最常見的irAEs多累及內分泌器官（如甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、垂體和腎上腺功能障礙）、胃腸道（如腹瀉、結腸炎和噁心）、肺臟（如肺炎）、皮膚（如皮疹、瘙癢和白癜風）和骨骼肌肉系統（如關節痛和肌痛）。對ICIs治療黑色素瘤與NSCLC irAEs的比較分析顯示，結腸炎、腹瀉、瘙癢、皮疹等胃腸道與皮膚irAEs的發生率在黑色素瘤中較高，而肺炎等肺部irAEs的發生率在NSCLC中較高，這可能與NSCLC患者合併慢性阻塞性氣道疾病或接受過肺部放療等既往治療有關[39]。

6.3 irAEs 的分級和主要處理原則[40,41]

6.3.1 嚴密監測

因為irAEs可發生於治療全程以及治療結束後，因此隨訪監測很重要。推薦治療結束後第一年每月，之後每6個月進行隨訪評估，與基線數值進行對比，若懷疑發生irAEs，及時按上訴治療原則進行處理。同時，注意激素不良反應的管理，如預防機會性感染、補鈣以及護胃等處理。

影響患者再次使用ICIs的關鍵因素取決於末次irAEs出現的程度、患者的一般狀況以及是否存在其它治療模式。如果二級irAEs的症狀和/或實驗室指標降至一級或以下，可以考慮再次使用ICIs，但是需要謹慎使用，特別對於出現早發irAEs的患者，不推薦劑量調整。嚴重irAEs緩解後，患者再次接受ICIs治療，irAEs可能再次出現；如果再次出現irAEs，則這類ICIs應永久停用。

6.3.3 免疫治療超進展（hyperprogression, HP）

HP是相對於通常的進展而言，HP被定義為腫瘤反常的加速生長，包括：①在ICIs治療後第一次評價時出現進展，或至治療失敗時間（TTF） 2個月；②腫瘤體積增加>50%；③腫瘤增長速度（TGR）增加>2倍。目前關於HP的機制尚不明確。HP可發生於ICIs治療過程中任何階段，且無明確的預測指標，初步估計達10%，對於老年患者更需關注。尚未發現HP與腫瘤負荷、腫瘤類型、治療線數、PD-L1表達水平之間存在相關性。發生HP的患者總體預後較差，OS僅為3個月-4個月；一旦出現HP的症狀，需儘早由免疫治療轉為搶救化療[42,43]。

7.1 自身免疫性疾病

一直以來，合併自身免疫性疾病的患者，都是ICIs使用的相對禁忌人群。不過，患有自身免疫性疾病的患者，可根據疾病控制的現狀分為三類：①病情處於活動期；②目前處於治療期且病情得到控制；③目前未治療但病情已得到控制。有研究對上述三種情況的患者進行了研究，彙總了56例NSCLC合併自身免疫性疾病的患者接受PD-1抗體治療的最新研究，總體來說，接受PD-1抗體治療後，發生自身免疫病的反彈或爆發的絕大多數都是第一類患者，且大部分患者需要激素治療才能控制[44]。因此，對於合併自身免疫病的患者，如果病情已經控制得當，接受PD-1抗體的治療，總體而言是安全的。但是，對於病情尚未控制的人群，使用PD-1抗體大概率會加重病情。

7.2 體弱和高齡患者

一般從臨床經驗而言，患者的體力活動狀態評分（performance status, PS） 0分-1分的患者可以耐受放化療；2分的患者可考慮接受靶向藥物治療或者ICIs治療；3分-4分的患者則需要慎重接受抗癌治療。

近期，有學者分析報告了高齡（>70歲）、體弱（PS 2分）的腫瘤患者，接受PD-1抗體治療的情況。數據顯示在安全性方面無差異：3級-5級嚴重不良反應發生率，總人群為6%，高齡患者為6%，體弱患者為9%，無統計學差異。治療相關不良反應的發生率，總人群為37%，高齡患者為38%，體弱患者為29%，無統計學差異。在生存獲益方面，總人群mOS為9.1個月，高齡患者mOS為10.4個月，無統計學差異。兩組的2年生存率分別為26%和25%，也沒有差異。但是，對體弱患者而言，相比於PS 0分-1分的患者，其mOS只有4.0個月，2年生存率僅為9%[45]。綜上所述，年齡>70歲，並不是使用PD-1抗體的禁忌證。單純的高齡可能並不顯著影響PD-1抗體的療效和安全性。不過，體力與體能狀態較差的患者，接受PD-1抗體治療後生存期可能會縮短。

7.3 長期使用激素者

已有研究表明基線時使用皮質類固醇（≥10 mg潑尼松）與免疫治療的療效相關。有研究分析了640例接受單藥PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者，其中90例患者（佔14%）在接受PD-L1治療前就已開始使用皮質類固醇（≥10 mg潑尼松），分析顯示這14%接受皮質類固醇（≥10 mg潑尼松）治療的患者的OS和PFS明顯變差[46]。目前，尚不清楚這些患者療效變差是否與使用皮質類固醇的免疫抑制作用直接相關，但我們建議在開始免疫治療時謹慎使用皮質類固醇，除非必須進行激素治療（如腦轉移）。

7.4 HIV感染患者

HIV病毒感染會摧毀機體的免疫系統，因此多種腫瘤的發生率明顯提高。另一方面，PD-1抗體本身並不能直接殺死癌細胞，而是通過激活人體的免疫系統發揮作用，因此PD-1抗體需要一個基本完整的免疫系統，才能發揮抗腫瘤的療效，因此一般認為，感染HIV病毒是免疫治療的禁忌證。有研究對30例合併HIV病毒感染的癌症患者接受PD-1抗體治療的相關情況進行了研究，結果顯示，在安全性方面，經過PD-1抗體治療後，22例患者出現了1級-2級較輕微不良反應，6例患者出現了3級不良反應，而不良反應的表現形式與普通人群基本相同，包括乏力、甲減、噁心、皮疹、肺炎等。在療效方面：1例肺癌患者腫瘤完全消失、2例淋巴瘤患者腫瘤明顯緩解、2例卡西波肉瘤患者疾病穩定，總體的抗癌療效和普通人群無太大差異。治療期間HIV病毒數量沒有出現明顯的反彈，病情未處於活動，但是CD4+ T細胞數目也沒有出現明顯的恢復[47]。所以，對於病情基本控制的HIV感染患者來說，使用PD-1抗體治療的療效和毒副作用與非感染患者基本相似。

詳見《中國肺癌雜誌》2020年2月第23卷第2期 Chin J Lung Cancer, February 2020, Vol.23, No.2

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