對於正在接受血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）的慢性腎病（CKD）患者，如果用藥期間他們的腎功能惡化，停用還是繼續使用這類藥物？臨床醫生經常面臨這樣的兩難抉擇。近日，《美國醫學會雜誌·內科學子刊》（JAMA Internal Medicine）發表的一項大型真實世界研究顯示，不停用ACEI 或ARB的患者，其5年生存率更高，主要不良心血管事件更少。
主要結果
不停藥顯示生存和心血管獲益
目前有關晚期CKD患者是否能用ACEI/ARB的證據互相矛盾。有鑑於此，來自美國約翰霍普金斯大學的研究者分析了3009例開始接受ACEI 或ARB治療的輕度CKD患者，治療期間患者的估算腎小球濾過率（eGFR）降低至30 ml/min/1.73m2以下。其中1235例患者在發展到晚期CKD後的6個月內停藥ACEI 或ARB，其他患者則繼續服藥。研究者另外匹配了1205例停藥和1205例沒有停藥的受試者。主要不良心血管事件（MACE）包括死亡、心肌梗死、經皮冠脈介入治療或冠脈旁路移植術治療。
患者平均年齡73.7歲，其中女性佔62%，49%合併糖尿病。經過中位2.9年隨訪，停用ACEI 或ARB的人群中5年內共計434例患者死亡，死亡率為35.1%，而沒有停藥的人群中786例患者死亡，死亡率為29.4%。
在傾向性評分匹配分析中，與不停藥組相比，停用ACEI 或ARB組死亡風險明顯升高39%（HR=1.39，95%CI 1.2~1.6），MACE風險顯著升高37%（HR=1.37，95%CI 1.2~1.56）。
圖1. 根據ACEI/ARB停藥情況比較全因死亡累計發生率。
圖2. 根據ACEI/ARB停藥情況比較MACE累計發生率。
停藥人群、沒有停藥人群在5年內發展到終末期腎病的比例分別為7%、6.6%，在傾向性評分匹配分析中無統計學差異（HR=1.19，95%CI 0.86~1.65）。兩組發生急性腎損傷的風險也無明顯差異。
不過，在中位2.3年隨訪中，停藥人群、沒有停藥人群中分別有15.6%、22%的患者出現高鉀血癥，差異明顯。
此外，在eGFR下降≥40%的人群中也得出相似的結論。
重要意義
為臨床兩難境地提供有用證據
包括ACEI 和ARB在內的腎素-血管緊張素系統（RAS）抑制劑，是臨床上治療高血壓、冠心病、射血分數降低的心衰，以及合併白蛋白尿的CKD患者的重要藥物，對預防心血管病和腎病進展非常有幫助。不過，這類藥物有可能導致腎臟血流下降。如果患者的腎功能惡化，腎病越來越進展到晚期，醫生需要確定流入患者腎臟的血流是否足夠，要做出是否停用ACEI/ARB的決定，可現實的情況是，他們並沒有可靠的證據用於參考。
這項最新研究表明，對於晚期CKD患者，繼續ACEI 或ARB治療是安全的，不增高終末期腎病的風險，反而可能有心血管和生存獲益，為這個臨床兩難問題帶來了新的證據和啟示。
研究者承認，這項研究具有觀察性分析的缺陷，如不瞭解患者繼續治療或停藥的原因，也不清楚停藥時的更多細節。不過，在STOP-ACEi 多中心隨機對照試驗結果公佈之前，這項最新分析還是提供了有用的信息。即使RAS抑制劑治療期間患者的腎功能下降，即使RAS抑制劑有可能引起高鉀血癥和急性腎損傷，但它們仍然可能保護晚期CKD患者的心功能，可能有生存獲益，支持這類患者繼續使用RAS抑制劑。
其他證據
支持晚期CKD患者繼續使用RAS抑制劑
2013年，刊登在JAMA Internal Medicine的我國臺灣一項前瞻性隊列分析顯示，對於伴高血壓的晚期CKD患者，RAS抑制劑治療可顯著降低長期透析和死亡風險。
該研究納入28497例未進行透析、伴高血壓和貧血的晚期CKD患者，所有受試者的血清肌酐水平>6 mg/dl，約半數患者應用RAS抑制劑。在應用RAS抑制劑的患者中，57.7%合併糖尿病。20152例（70.7%）受試者在9年隨訪期間需要長期透析，5696例（20.0%）受試者在進展至終末期腎病之前死亡。
與不用RAS抑制劑者相比，應用ACEI 或ARB者的長期透析風險降低6%，長期透析或死亡風險也降低6%。敏感性分析進一步證實了上述結果。據研究者估計，在晚期CKD患者中，應用ACEI 或ARB可將每年透析需求降低5.5%。然而，在應用RAS抑制劑的患者中，高鉀血癥相關住院率升高，不過高鉀血癥導致的透析前死亡風險並未顯著增加。
研究者指出，既往證據表明，ACEI 或ARB可能升高血肌酐水平，因此醫生不願意為晚期CKD患者處方這類藥物。該項分析表明，對於晚期CKD患者，不用ACEI 或ARB實際上會促使疾病加速向終末期腎病進展。研究者特別強調，該研究並不支持在未透析的5期CKD患者中聯用ACEI 和ARB。此外，該類患者在應用ACEI 或ARB時應警惕高鉀血癥。
在同期述評中，述評專家表示，該研究證實，晚期CKD患者也可安全應用RAS抑制劑。無嚴重高鉀血癥或反覆急性腎損傷發作病史、對實驗室監測依從性良好的患者可繼續用RAS抑制劑來延緩CKD向終末期腎病進展。
期待
STOP-ACEi 給出隨機對照證據
在血壓控制良好的晚期CKD患者中，與繼續服用ACEI/ARB相比，停服ACEI/ARB是否有利於腎臟功能的穩定甚至提高？2014年開始的STOP-ACEi隨機對照試驗將給出更強證據。
STOP-ACEi 多中心、開放性、非盲的隨機對照試驗，共納入410例正在服用ACEI 或ARB或同時服用ACEI和ARB的晚期（4期或5期）CKD患者。患者以1:1比例隨機分入干預組或對照組，前者停止服用原來正在服用的ACEI 或ARB、ACEI 和ARB。每3個月隨訪一次，共隨訪3年。
主要結局指標是3年後eGFR變化。次要結局指標包括腎臟相關事件（開始進行腎臟替代治療或eGFR下降50%的人數、到達終末期腎臟病或需要開始腎臟替代治療的時間）、生活質量、體能狀態（6分鐘步行試驗）、全因住院、血壓等。安全性評估包括死亡、心衰、心肌梗死或卒中等心血管事件等。
STOP-ACEi研究2018年在英國的20箇中心完成入組，結果預計將於2022年底發表。我們期待STOP-ACEi 研究的結果，希望明確停服ACEI/ARB能否有益於腎臟功能的改善或穩定，同時不增加心血管事件。
參考文獻
1. Yao Qiao, Jung-Im Shin, Teresa K. Chen, et al. Association Between Renin-Angiotensin System Blockade Discontinuation and All-Cause Mortality Among Persons With Low Estimated Glomerular Filtration Rate. JAMA Intern Med. Published online March 9, 2020.
2. Colette DeJong, Richard W. Grant. Continuation of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers in the Face of Kidney Disease Progression — Safe and Possibly Life Saving. JAMA Intern Med. Published online March 9, 2020.
3. Sunil Bhandari, Natalie Ives, Elizabeth A. Brettell, et al. Multicentre randomized controlled trial of angiotensin-converting enzyme inhibitor / angiotensin receptor blocker withdrawal in advanced renal disease: the STOP-ACEi trial. Nephrology Dialysis Transplantation. 2016, 31(2), 255-261.
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