人體腸道內生活著數以萬億計的微生物。這些細菌、真菌、古細菌等與人體相互作用，對於我們的健康發揮著不可小視的作用。科學家們漸漸認識到，像肥胖、癌症等諸多疾病都與腸道菌群關係密切。而
人體中的這些“異己者”，最重要的作用就是對人體免疫系統的調節了。
日本理化學研究所（RIKEN）的本田賢也（Kenya Honda）博士帶領其研究小組在健康人腸道菌群的諸多成員之中，優選出11株細菌，它們可以極大增強生物的免疫反應。動物實驗表明，這11個菌株組成的小團隊能夠有效抗擊致病細菌，還有抗癌能力！這項工作最近發表在頂尖學術期刊《自然》。
這項研究的通訊作者本田賢也博士（圖片來源：RIKEN研究所官網）
想要更好地瞭解這些腸道細菌發揮的作用，需要先了解一類重要的免疫細胞：CD8+ T細胞，即表達CD8表面蛋白的淋巴T細胞。它們會通過T細胞受體蛋白（TCR）與抗原的結合來識別細菌或腫瘤細胞等目標。在這類免疫細胞中，有一部分還會產生一種叫作γ干擾素（IFN-γ）的蛋白，具有強勁的免疫調節作用，是機體抵抗病菌不可缺少的。
研究人員發現，正常環境下的實驗小鼠都擁有這類免疫細胞，但那些生活環境絕對乾淨、從未經過任何微生物歷練的無菌小鼠，大腸內就沒有這些免疫細胞。
因此，研究人員想要找出人體腸道菌群中哪些細菌可以促進CD8+IFN-γ+ T細胞的產生和生長。方法很“經典”：把健康人的糞便拿給無菌小鼠試。經過海選，健康人糞便中由11株細菌組成的混合物脫穎而出：它們的存在，讓小鼠結腸內CD8+IFN-γ+ T細胞變得更多。
▲細菌增強免疫力的圖示。在此過程中，一種被稱為“樹突狀細胞”的免疫細胞會幫助T細胞識別細菌抗原，啟動T細胞的反應。（圖片來源：參考資料[2]）
接下來，研究人員引入致病菌，對配備11個菌株的小鼠進行考驗。單增李斯特菌（ Listeria monocytogenes）是一種非常常見的、能引起食物中毒的細菌。病從口入後，接種過細菌混合物的小鼠有特定免疫細胞的加持，果然比對照組的無菌小鼠更能抵禦感染。
更有意思的是，當致病菌不是通過消化道而是通過腹腔注射入侵時，接種過11個菌株的小鼠也表現出了更強的抗菌能力。也就是說，共生細菌帶來的保護能力不限於腸道，而是廣泛的免疫力加強。
不過，能抗菌還不是最厲害的。鑑於γ干擾素有抗腫瘤活性，研究人員又檢驗了這個細菌組合給小鼠帶來的抗癌能力。
我們知道，免疫檢查點阻斷是目前在癌症治療領域非常熱門的一種策略。阻斷腫瘤細胞對免疫系統的抑制，可以激活免疫反應，讓CD8+ T細胞殺死腫瘤。但是，臨床上發現，不是所有癌症對免疫檢查點阻斷療法有反應。有些科學家思考，在調節免疫的腸道菌群中，有沒有哪些種類或菌株可以協助增強免疫反應的？
本次研究找出的11個菌株接受了這個挑戰。研究人員把腫瘤細胞移植到小鼠的皮膚製造出腫瘤模型小鼠。他們發現，擁有11株細菌的小鼠在腫瘤發生區域也有更多的CD8+IFN-γ+ T細胞，並且這些免疫細胞對腫瘤抗原有特異性，它們可以增強檢查點阻斷療法的效果！
進一步檢查後，研究人員發現，對抗腫瘤的這些免疫細胞並不是直接來自腸道，定植在小鼠大腸的11個菌株也沒有離開腸道跑去其他地方，但它們對免疫系統的增強效果卻擴大了。“這些細菌分泌的代謝分子或許會隨著宿主的循環系統到達更多的地方，並促進那些地方的T細胞增長。”研究人員猜測。
儘管在人體腸道微生物組中，這11個菌株只是很少的一部分，然而對於將來廣泛有效的生物療法，本田賢也博士帶來的這項研究展現了巨大潛力。
[1] Takeshi Tanoue et al., (2019) A defined commensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature. DOI: 10.1038/s41586-019-0878-z
[2] Nathan E. Reticker-Flynn et al., (2019) A gut punch fights cancer and infection. Nature. DOI: 10.1038/d41586-019-00133-w
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