記憶印記（Engram）
記憶印記，是記憶形成時在大腦裡烙下的痕跡，這些痕跡通常被認為存貯在一群神經元之間的突觸連接裡。這群神經元被稱為印記神經元。
當我們回想起某一記憶時，屬於該記憶的印記神經元會被激活。如果印記神經元群無法被激活，記憶提取就會失敗。
科學家利用分子生物學技術，在小鼠海馬裡標記了跟某一特定記憶相關的印記神經元（紅色）
對於強記憶，印記神經元群之間的突觸連接非常強，只需激活其中少數神經元，就會引發整個印記神經元群體的放電，記憶很容易被提起。而對於弱記憶，或者遺忘的記憶，印記神經元群之間的突觸連接則很弱，不容易被同時激活，記憶也就殘缺不全，模糊不清，很難被再次喚醒。
因此，印記神經元之間突觸連接強度就決定了記憶是否被遺忘。順其自然的情況下，印記神經元之間的突觸連接會變弱、消失。
例如，在成年小鼠的海馬體齒狀回裡，新的神經元依然源源不斷地在生成。這些新生成的神經元會整合到海馬原本的神經網絡裡，競爭性地替換海馬神經元上原來的突觸連接。而被替換的突觸連接裡存儲著的舊記憶，在這一過程中，也被遺忘掉了。
海馬體裡的齒狀回（dentate gyrus， DG）
在廣袤的大腦皮層，並沒有源源不斷的新生神經元來重構舊神經網絡，那裡只有成熟的神經元。但即便如此，生命體不間斷的學習，以及新鮮經驗的獲取，也會不知疲倦地重構成熟神經元之間的突觸連接，遺忘也會發生於其中。
而小膠質細胞在突觸連接的重構中起著重要的作用。
小膠質細胞（microglia）
膠質細胞是大腦中的重要細胞類型，和神經元的比例大約為1:1。膠質細胞雖然不會發放動作電位，但卻承擔著極其關鍵的任務。例如，給神經元提供氧氣和營養、使神經元之間絕緣、清理死亡神經元，消滅病原體等等。
小膠質細胞是一種重要的膠質細胞類型，佔大腦細胞總數的20%~30%。
小膠質細胞
它最重要的作用是免疫防禦。通常，病菌和異物被阻擋在血腦屏障之外，很少能進入腦組織。個別情況下，少數病菌或異物會進入大腦，這時小膠質細胞會快速響應，識別、吞噬病原菌，並降低腦組織的炎症反應。
小膠質細胞是中樞神經系統的免疫細胞
除此之外，小膠質細胞在修剪突觸連接中也起著重要作用。
例如，在大腦發育時，神經元之間的連接是海量的，極度冗餘。出生後，大量的無用突觸連接要被修剪掉，只留下那些頻繁使用的。小膠質細胞在這一突觸消除過程中起著重要作用。同樣，在成熟的大腦中，之前的研究也表明，小膠質細胞在突觸強度的動態調整中起著關鍵作用。
2020年2月7日，《Science》上的一篇研究表明，小膠質細胞參與遺忘過程中突觸連接的刪除。
殺死小膠質細胞，可延緩遺忘進程
科學家用恐懼記憶來研究小膠質細胞在遺忘中的作用。
每天，小鼠都會被放到一個特殊的籠子裡，在那裡，小鼠的腳會被電擊。三個星期後，小鼠會對籠子產生深深的恐懼。每當進入籠子，小鼠都會嚇得動彈不得（freezing）。這時，情景依賴的恐懼記憶已經在小鼠的海馬裡形成。
在電籠裡，小鼠的恐懼記憶形成
之後的時間，小鼠不再進入電籠。隨著時間的推移，小鼠對電籠的恐懼記憶會被慢慢遺忘。第五天的時候，如果小鼠進入籠子，有70%左右的時間處於Freeze。而第35天的時候，小鼠只有20%的時間在freeze。
下一步，科學家要除掉小膠質細胞以研究其功能。為了殺死小膠質細胞，科學家構建了一種名為CD11b-DTR的轉基因老鼠。這種小鼠的小膠質細胞表達人源的白喉毒素（diphtheria toxin）受體。
白喉毒素是白喉桿菌分泌的毒素蛋白，是小兒白喉的罪魁禍首。
白喉毒素結構
白喉毒素能跟人體細胞膜上相應的受體緊密結合，受體名為HB-EGF（Heparin-Binding Epidermal Growth Factor-like Growth Factor，結合肝素的表皮生長因子樣的生長因子）。
HB-EGF是人體內源性的膜蛋白，在傷口癒合以及心臟發育中發揮作用。同時，HB-EGF也可以結合白喉毒素。白喉毒素與之結合之後，才能通過胞吞的方式進入細胞內，進而抑制細胞蛋白合成，最終殺死細胞。
白喉毒素和HB-EGF結合，通過胞吞進入細胞內，然後抑制蛋白合成，殺死細胞
白喉毒素髮揮作用依賴於細胞膜上受體HB-EGF的親和力，由於不同物種的HB-EGF結構有差異，跟白喉毒素的親和力也因此有差異。故，白喉毒素的毒性是有物種差異的。
小鼠細胞膜上的受體（HB-EGF）對白喉毒素沒什麼親和力，所以，白喉毒素對小鼠來說沒什麼毒性。
但如果通過轉基因技術將人類的白喉毒素受體表達到小鼠小膠質細胞裡，那麼，當小膠質細胞暴露於白喉毒素時，就會被殺死。
左圖：正常小鼠的海馬，綠色為小膠質細胞。右圖：白喉毒素可以殺死小鼠腦內的小膠質細胞
在小鼠恐懼記憶形成後的每一天，科學家都將白喉毒素注射到CD11b-DTR轉基因老鼠體內，以殺死小膠質細胞。
恐懼記憶星形成後的每一天都注射白喉毒素（DT），殺死小膠質細胞
結果發現，缺乏小膠質細胞的小鼠，在35天后，小鼠在電籠裡freeze的時間顯著高於正常小鼠。也就是說，殺死小膠質細胞，小鼠關於恐懼的記憶更清晰，遺忘被一定程度地阻止了。反過來說，小膠質細胞能夠促進遺忘。
35天后，相較於對照老鼠（saline），小膠質細胞被殺死的老鼠（DT），再次進入電籠後，恐懼的時間更長。
總結
在行為上，小膠質細胞的缺失使小鼠的恐懼記憶歷久彌新。
那麼，在神經網絡水平，小膠質細胞的缺失，是否也能使印記神經元之間突觸連接程度經得住時間的考驗呢？反過來說，小膠質細胞是否能使恐懼印記神經元之間的連接變弱呢？答案是肯定的。
再有，小膠質細胞作為腦內的免疫細胞，它們是怎麼讓印記神經元之間的突觸連接變弱的呢？我們下篇文章繼續探索。
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