——協和專家解讀協和“建議方案”
近日北京協和醫院發表的《北京協和醫院關於“新型冠狀病毒感染的肺炎”診療建議方案》引起了廣泛的關注。該“建議方案”在國家衛建委發佈的《新型冠狀病毒診療方案（試行第五版）》基礎上增加了兩條與患者免疫狀態相關的建議，包括：
- 診療標準第四條對於急性發熱（72h內，體溫大於37.5度）且肺部影像正常者，若外周血淋巴細胞絕對值小於0.8×109/L或出現CD4及CD8 T細胞計數明顯下降者即使核酸檢測未呈陽性也應居家密切觀察。
- 新冠病人就診當日，可酌情檢查炎症因子（IL-6,IL-10,TNF-α）、TB亞群11項、補體；若第5到7天，有條件的話複查降鈣素原及TB亞群11項。
當我們在討論核酸檢測的假陰性問題，或者影像學的可及性問題時，免疫學檢查是否是一個提高診斷效率的選擇呢？
當我們看到新冠病毒與流感病毒類似的隱匿傳播，重症患者與SARS類似的臨床表現，免疫評估在既往病毒診療中的研究經驗是否對抗擊新冠有所幫助呢？為此，e小道邀請到了“協和建議方案”的執筆人之一曹瑋醫生進行特約專訪。
曹瑋
在CID、JIAIDS、J Clinc Virol等雜誌上發表SCI 10餘篇；承擔並參與國自然青年基金、十三五傳染病重大專項等研究。
在本文發佈的時候，曹瑋醫生已經跟隨北京協和醫院第二批支援武漢的醫療隊伍踏上了逆行的征程。祝福醫療英雄們平安來！
CD4及CD8 T細胞計數明顯下降對於急性發熱但肺部影像正常者有何臨床指導意義？
曹瑋醫生：
【在診斷方面】以SARS為例。病人已經出現了發熱，但是肺部還沒有出現影像學改變的時候，此時去檢測淋巴細胞亞群，如果患者確實為SARS感染，會先於肺部影像學改變之前出現CD4和CD8淋巴細胞的計數下降，而且和其他病毒感染的病人相比是非常顯著的。根據臨床經驗驗證，這一下降規律是一個先於肺部影像學表現出來的異常。通過這項檢測，可以在早期把這部分發熱，但是肺內還沒有出現影像學改變的感染者，及早甄別出來，進行隔離和後續醫療操作。
目前無論是衛健委的方案，還是各個醫院，以及本院的方案中，診斷相對來說都是比較明確的。基於前期科學家迅速研發出核酸診斷試劑盒，從病原體診斷的層面而言，與SARS疫情期間相比已經有了很大的進步。但是我們仍需進一步探索，因為核酸檢測有一定的陽性率，以及前面提到的無論咽拭子還是上呼吸道標本，都存在採樣是否合格或者送檢時間的問題。因此，通過對免疫狀態的動態評估，雖然不能夠代替病原體診斷，但可以為新冠病毒感染提供一定的輔助與補充的信息。比如當核酸檢測結果為陰性時，可通過發現淋巴細胞亞群的改變規律，來判斷是否有可能是呼吸道病毒感染，此時該患者的隔離或者是防治措施可能就要跟其他普通發熱患者區分開。
【在預後方面】我們發現在流感病人當中，CD4和CD8的計數下降越低，會預示該病人之後發展為重症的可能性會越高。我們想通過既往研究經驗，考察新冠肺炎的臨床預後、感染結局是否存在相似的模式，不管是SARS還是流感病毒。有可能新冠肺炎跟流感相似度更大一些。在重症和危重症患者中，CD4或者CD8淋巴細胞是否進行性下降？如果這個規律在一部分的患者或者危重患者當中得到驗證。那麼反過來，可能當我們臨床有能力監測到這一改變時，就要高度警惕這個患者會往危重病方向進展。
【無論對於臨床預判，還是採取的治療措施】（淋巴細胞亞群檢測）可能都有一定的預警的作用。對於後續其他的新型藥物或者新的治療方案，不管是各種各樣的抗病毒藥，還是其他輔助療法，如果在這些方法的治療評估當中，我們已經建立了早期診斷、預後評估、預警的前期基礎，那麼也可以把這些指標加入其中。
TB淋巴細胞亞群11項具體是一項什麼檢測，為什麼要將其加入協和版“建議指南”？
曹瑋醫生：
TB淋巴細胞亞群11項是協和醫院感染科從2001、2002年開始、逐漸在本院開展的一項細胞免疫平臺的檢查項目。
我們在國家衛健委的基礎上，也就是包括檢測血常規或者是影像學的基礎上，把淋巴細胞亞群11項納入定義新冠病人的檢查項目，主要是基於協和感染李太生研究團隊的大量前期研究結果。無論是03年的SARS疫情期間，還是在之後多次的流感疫情流行期，我們做了大量關於呼吸道病人的研究。研究結果提示病毒感染患者除了淋巴細胞總體數量外，淋巴細胞亞群——不管是CD4還是CD8（亞群）的變化具有明顯規律，這一變化規律可能對於病情的預後起到提示作用，所以我們把它放在建議的檢查項目當中。
圖1北京協和醫院淋巴細胞亞群11項方案：包括NK細胞、B細胞、CD4+T細胞和CD8+T細胞細胞的計數和比例；CD4的功能亞群，暨CD4+T細胞表達CD28的百分比；記憶CD4和純真(naive)CD4的比例和絕對值；CD8細胞表達CD28的比例; CD8激活指標，暨CD8表面表達CD38和HLA-DR的百分比；CD4和CD8的比值_
您如何看待宿主免疫狀態和新型冠狀病毒感染的相關性？
曹瑋醫生：
目前新冠所揭示出來的一些人群流行特點，其實非常好的反映了免疫狀態跟病毒感染之後臨床結局的關係。尤其是在感染前期，患者還沒有進展為重症階段的時候，主要是靠機體免疫狀態的調節，除了我們能夠做的淋巴細胞亞群的11項之外，實際上還是有很多其他指標，無論是表面標誌物還是其他分子，能夠呈現出淋巴細胞比例和種類的變化。
從廣泛原則上來說，這些重症患者的高危因素，從初步數據來看，涉及高齡患者或者有明確的基礎疾病，其中包括長期血糖控制不佳的糖尿病或者冠心病等。還有一部分是肺部基礎疾病，該類患者可能對肺部病毒易感性較高。而高齡、糖尿病等因素對宿主免疫功能都有損傷效應，不管這一損傷效應能否通過常規淋巴細胞亞群檢測反映出來，該人群肯定存在免疫功能下調。所以這部分人群一旦新冠病毒感染易引起重症、危重症，這一趨勢與以往各種呼吸道病毒較為類似，跟流感就尤其接近，和SARS略有區別。
雖然現在還沒有特別明確的結論，尚缺乏足夠的實驗室或者臨床證據，但我們可以推測：宿主免疫狀態，是決定新冠病毒感染預後與臨床結局的重要因素。輕型或是臨床症狀比較輕微的患者，一定是其宿主免疫功能能夠控制新冠病毒，不管是病毒本身所造成的損傷，還是病毒所激發的炎症反應。
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e小道：
您所在的協和醫院李太生團隊在SARS診療中積累了大量研究成果，這對於新冠病毒會有什麼樣的參考價值？
曹瑋醫生：
在我們團隊的前期研究中發現，這些SARS患者在急性期時，CD4、CD8細胞均有明顯下降。同時在CD4細胞中，記憶CD4細胞和純真CD4細胞呈現出等比下降的趨勢。而這一下降趨勢在一週或兩週之後，隨著患者臨床症狀好轉，會有明顯的恢復；在感染之後四周，病人的臨床症狀好轉，肺影像學也明顯恢復，外周血CD8，CD4細胞和淋巴細胞的總數會迅速地回升到一個正常水平。
所以這個看起來是一個可逆的變化。我們推測，很可能存在淋巴細胞在趨化因子或者炎症因子的作用下向肺部遷徙的機制。也是基於這一推測，在去年和前年我們做重症流感的時候，患者淋巴細胞的變化的規律果然是跟我們SARS當時的這個改變是類似的，唯一的不同，他的改變時間窗和時間線是不一樣的，流感沒有那麼急，而且在重症的病人當中才會出現非常顯著的改變。
但不能完全把SARS的研究結論用到新冠裡來。因為我們發現，新冠患者病情、流行的特點，包括病情的危重、進展程度，跟SARS相比其實還是有很大的區別，這也是為何現在防控和治療方面存在重重困難。比如新冠患者在感染很長一段時間後，部分輕型患者可能都沒有出現肺影像學改變，甚至可能沒有臨床症狀，這類患者攜帶新冠病毒，且病毒感染處於潛伏期。在這類患者中，淋巴細胞及亞群是否發生同樣的變化，現在都還不知道。當然這需要更多的研究數據，以及在重型或危重患者中考察是否存在類似規律。
e小道叨叨
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疫情咄咄逼人，e小道在為醫療戰士們開壇祈福的同時，也希望與協和團隊同行的流式細胞儀可以在疫情一線找到突破口，使免疫監控在新冠感染的診斷、預後、治療中發揮更大的作用。今日，是很多城市復工的第一天，面對狡猾的病毒、潛在的無症狀/輕症狀傳染者，專家建議全國各地的醫院必須隨時對疑似患者有很好的篩查體系。那麼，
免疫評估能否疫情防治的第二階段，提高篩查效率和預後的準確性呢？他山之石或可攻玉，曹博士從前期相關研究成果中為我們提供了一些新的思路。擊退邪毒，不僅需要無畏的勇氣，更需要冷靜的專業和智慧。閱讀更多 醫學科普顧事 的文章
