11月2日，國家藥品監督管理局批准了治療阿爾茨海默症海洋新藥——甘露特鈉膠囊（GV-971，以下簡稱“971”）的上市申請，結束了該領域全球17年無新藥上市的歷史。自此，中國的“藍色藥庫”中，又多了一顆璀璨的明珠。
明星新藥源於“藍色寶庫”
阿爾茨海默症是老年人致殘、致死的第三大疾病。2018年全球有近5000萬名患者，中國有1000萬人罹患此症。自發現阿爾茨海默症100多年來，全球用於臨床治療的藥物只有5款。全球各大製藥公司在過去的20多年裡，相繼投入數千億美元研發新的治療藥物，320餘個進入臨床研究的藥物已宣告失敗。以此為背景，中國新近研製成功的新藥“971”，以及其背後的海洋藥物研究團隊，又怎能不引起人們的強烈關注？
管華詩，中國工程院院士，水產品加工、海洋生物及海洋生物工程製品專家，曾擔任山東省政協副主席、山東省科協主席、中國海洋大學校長。是他及他領銜的團隊，原創性地提出、發現並證實了“971”先導物在治療阿爾茨海默症中的價值，並對其開展了系統的成藥性研究工作。
管華詩在新藥甘糖酯成果鑑定會上
2018年6月12日，習近平總書記視察青島。管華詩在向總書記彙報海洋藥物研發情況時說：“打造中國的‘藍色藥庫’，這是我的夢想。”總書記表示：“這是我們共同的夢想！”當管華詩介紹到治療阿爾茨海默症海洋新藥（GV-971）的研發進度時，總書記還關切地問到效果怎麼樣。
如今，“971”的面世，無疑是為總書記和廣大人民交出的一份令人滿意的答卷。
意外結緣海洋藥物研究
如果說亞歷山大·弗萊明發現青黴素，瑪麗·居里發現鐳都有一定的偶然性，那麼管華詩走上研發海洋新藥“971”也有點“意外”。這個“意外”，就是管華詩與昆布提取物——褐藻膠的結緣。
1969年，為了應對中國的“碘危機”，剛從山東海洋學院（中國海洋大學前身）畢業留校的管華詩，參加了國家海帶提碘新工藝工程化開發工作。然而隨著制碘技術的形成，一個新問題又出現了：每提取1噸碘會產生10噸甘露醇和60噸褐藻膠，這些副產品因為數量巨大而無法消化，制約了海藻提碘產業的發展。
隨即，管華詩於1972年向國家石油化工部成功申請了“褐藻膠、甘露醇再利用”研究課題。此課題中有兩項成果獲得1978年科技大會獎併成功產業化。1982年，管華詩帶領課題組以褐藻膠為基礎原料，又成功研製了降糖素和胃腸雙重造影硫酸鋇製劑。
在做硫酸鋇製劑工藝實驗的過程中，為了降低製劑的粘稠度，他嘗試添加了一點分散劑——這是褐藻膠衍生的一種生物表面活性劑，隨後黏結現象瞬間消失。
這個偶然的發現極大地觸動了管華詩：能解決硫酸鋇的黏結現象，是否也可以解決心腦血管疾病中的血液粘稠問題？能不能把這種高效能的、來自海洋的生物活性物質研製成防治心腦血管病的新藥？
意外的發現和設想使管華詩興奮不已，從此，他開始了海洋藥物的研究。
1985年8月，管華詩團隊研製的PSS（藻酸雙酯鈉）通過專家鑑定，並作為省重點科技推廣項目迅速投產。這是我國第一個現代海洋藥物，也是世界第五個海洋藥物。1994年，管華詩團隊又成功研製了PSS的二代產品甘糖酯。
管華詩院士與科研團隊在實驗室
為了對褐藻膠進行系統深入研究，管華詩團隊於上世紀80年代將其嵌段分離提取，分別得到聚甘露糖醛酸（M段）和聚古羅糖醛酸（G段）兩大片段寡糖。為研究方便，管華詩團隊將M段取代號為“1”，G段取代號為“2”，並於1987年得到了“1”段和“2”段的純品，分別命名為“871”和“872”。後經深度開發，“871”於1995年開發為上市的降脂藥物甘糖酯，“872”開發成為抗尿路結石抑制劑。
1997年，管華詩院士團隊從褐藻寡糖當中篩選發現了抗阿爾茨海默症的寡糖片段。此寡糖片段為M段，即代號為“1”的聚甘露糖醛酸，故取名為“971”。自此正式立項對971開展系統的成藥性研究。
三家單位協同攻關獲成功
早在20世紀60年代，國際上就曾掀起“向海要藥”的熱潮。但是，由於海洋生物採樣困難，分離和生物試驗工序繁雜，導致許多研究工作停滯不前，有人甚至提出了“海洋藥物是神話還是現實”的疑問。發現褐藻膠等海洋多糖物質的特性，立項研發“971”只是一個開始，更為艱苦卓絕的工作等待著管華詩的科研團隊。
經過反覆的理性藥物設計、藉助特定修飾手段，對“971”的先導化合物進行了優化。緊接著，對其開展了藥效學、藥理學和安全性等成藥性研究。最終，“971”通過了成藥性評價，確定了其成藥價值，為進入臨床打下了厚實的技術基礎。
在研究過程中，值得提出的是，中國醫學科學院藥物研究所的左萍萍研究員，在管華詩團隊的委託下，首次用“971”施治東莨菪鹼所致的大鼠痴呆，結果顯示陽性，且無毒副作用。
2001年，在國內申請了第一個化合物發明專利“褐藻膠寡糖作為製備預防因東莨菪鹼所致痴呆藥物的應用”；在以後幾年中，又申請了近10項國內專利並陸續授權，並申請了國際PCT專利。至此，“971”已獲包括中國在內的20餘個國家或地區的專利授權。2006年，經國家食品藥品監督管理局批准，“971”順利獲得藥物臨床試驗批件。
2010年，管華詩院士領銜完成的項目“海洋特徵寡糖的製備技術（糖庫構建）與應用開發”，獲得2009年度國家技術發明一等獎。
化合物發明專利的成功申請，並不意味著最終成功。要想成為上市新藥，“971”還需要經過長期繁複的臨床實驗。
幾經周折，上海綠谷製藥有限公司獲得了“971”的國內獨佔許可實施，並與中國科學院上海藥物所簽訂《技術開發合同》，共同推進“971”的臨床研究。2011年，啟動實施二期臨床，2014年啟動實施三期臨床研究，並終獲成功。
打造中國的“藍色藥庫”
“人體本身就是一個極其複雜的有機系統，越是多病因、疑難、複雜的病，越需要複雜的‘武器’來對付它。”管華詩說，“在這一點上，海洋糖類化合物成藥理論和中國的中藥原理有異曲同工之處。”
自2005年9月，管華詩團隊就構建了海洋糖庫，目前已製備出純度高、結構清楚的海洋寡糖化合物和糖綴合物600餘個。這些寡糖化合物中，有70%是世界範圍內的首次發現。
管華詩院士在糖工程藥物實驗室
2016年，管華詩倡導發起中國“藍色藥庫”開發計劃，即在全球近80年海洋藥物研發經驗與成果基礎上，以海洋生物醫藥產業崛起為目標，以創制海洋新藥為導向，匯聚國際一流的海洋藥物研發隊伍，旨在對海洋藥用生物資源進行系統、全面、有序開發。
2019年5月，由管華詩率領的青島海洋生物醫藥研究院與製藥企業合作，成立了專注於“藍色藥庫”開發利用的新型產學研合作平臺。他激動地對媒體說：“我今年正好 80 歲，早該退休了。但是在中國‘藍色藥庫’的建設上，我是‘退而不休’的。如果總書記再來的話，我們就說在青島已經開始了‘藍色藥庫’聚集開發模式，實現了產學研一個嶄新的合作模式。它不是一個項目，也不是一年兩年，而是長期的一個合作的模式，目標是實現‘藍色藥庫’的有序開發！”
建設“藍色藥庫”是我國海洋強國戰略的一部分，作為在一直奮鬥在這個戰線上的科研工作者，管華詩深感責任重大。“我能夠體會到總書記那深沉的海洋情懷，我們一定不會辜負總書記的期望，一定會為實現我們共同的海洋夢想而奮鬥。”管華詩說。
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