金秋時節是收穫的季節，2019年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會於近期完美落幕。多項肺癌免疫治療的重磅臨床研究在本次大會公佈，例如一線治療的CheckMate 227研究Part1結果，還有多項二線治療的真實世界證據（RWE）湧現。想必大家仍意猶未盡，還未來得及仔細學習與研究，本文帶領大家共同回顧ESMO肺癌免疫治療的最新研究進展。
9月27日~10月1日，2019歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會在巴塞羅那盛大召開，今年的年會主題是“讓科學更好地照護癌症患者”（Translating science into better cancer patient care）。而本次大會的熱點與重點，非肺癌免疫治療莫屬，多項一線及二線治療的臨床研究均在大會上公佈了最新研究進展。
01 NSCLC一線治療最新研究進展
在2019 ESMO大會上，多項重磅肺癌一線免疫治療的臨床研究均有數據的報道或更新，包括免疫單藥療法的IMpower 110研究，免疫治療聯合化療的KEYNOTE 407研究和雙免疫聯合治療的CheckMate 227研究等。值得注意的是，雙免疫聯合療法代表性研究CheckMate 227，在本次大會上以口頭報告的形式更新了Part1（圖1）的主要研究數據，研究主要是評估了納武利尤單抗聯合低劑量Ipilimumab用於不同PD-L1表達水平的晚期NSCLC患者一線治療的療效，其共同主要研究終點包括基於腫瘤突變負荷（TMB≥10 突變/兆鹼基）選擇人群的無進展生存期（PFS）和PD-L1表達≥1%人群的生存期（OS）。
圖1 CheckMate 227 Part1研究設計
此次大會上公佈的Part 1a部分的結果顯示，納武利尤單抗聯合低劑量Ipilimumab在PD-L1表達≥1%的患者中OS獲益顯著，達到了研究的主要研究終點；且在此次更新結果中未發現新的安全信號。結合既往2018年4月AACR年會上公佈的CheckMate 227研究 Part 1的數據，達到陽性的另一共同主要研究終點，即在Part 1a和1b彙總分析的TMB高表達（≥10 突變/兆鹼基）患者中，無論PD-L1表達水平如何，納武利尤單抗聯合低劑量Ipilimumab對比化療的PFS有顯著提升。綜合上述結果看到，納武利尤單抗聯合低劑量Ipilimumab較化療可以觀察到有臨床意義的OS改善，並保持深度和持久的反應。
CheckMate 227研究是首個且目前唯一在晚期非小細胞肺癌領域證實了PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑一線治療能夠給患者帶來顯著生存獲益的臨床研究，其陽性治療結果預示著雙免疫聯合治療或將成為NSCLC一線治療的新選擇，有望開啟肺癌一線無化療時代。
除此之外, 在一線治療局部晚期NSCLC治療進展方面，此次ESMO大會公佈了免疫聯合同步放化療單臂Ⅱ期臨床研究ETOP NICOLAS研究的初步結果，顯示該聯合方案的中位PFS優於既往在同樣人群中所報道的數據， 結合既往公佈的安全性分析結果顯示免疫聯合同步放化療的耐受性良好。基於此次NICOLAS研究公佈的結果，可以看到免疫聯合放療的策略在探索征程中邁出了穩固的第一步。
自2015年免疫治療獲批用於臨床這幾年來，在臨床實踐中逐漸積累了眾多病例。本次ESMO大會上湧現了多項晚期NSCLC二線免疫治療應用於真實世界的研究，關注在免疫治療在真實世界中的療效和安全性如何？是否能與Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究結果相互印證？小編挑選了一些代表性研究來一睹為快。
EVIDENS研究是一項觀察法國真實世界納武利尤單抗治療晚期NSCLC療效的研究，是目前進行的納武利尤單抗最大樣本量的真實世界研究。該研究篩選了從2016年12月至2017年11月，來自法國146個研究中心的1462例肺癌患者，其中1420例NSCLC患者接受了至少一次納武利尤單抗治療，最短隨訪時間為17個月。與臨床研究不同的是，該真實世界研究的患者特徵更為多樣，EOCG PS評分>1或既往接受過多於1線化療的患者均能入組該研究。本次ESMO大會公佈的EVIDENS研究更新結果（1494P）與CheckMate 017/057研究結果高度一致，中位OS為11.2個月，中位PFS為2.8個月，1年OS率和1年PFS分別為48.6%和26.8%（圖2）。
圖2 此次ESMO大會更新的 EVIDENS研究的生存結果
研究進行了多因素分析，可以看到出現TRAEs或ECOG PS評分 0-1的患者擁有更長的生存；而年齡、PD-L1表達水平和既往是否接受過放療等因素則在OS方面未表現出統計學相關性。在安全性方面，治療相關不良反應（TRAEs）的發生率為34.9%，其中3～4級TRAEs發生率為8.2%。本次更新結果進一步確認了納武利尤單抗在真實世界臨床實踐中的療效和安全性，其研究人群包括了既往未納入臨床試驗標準的患者，更加真實地反映了晚期NSCLC患者的全貌。
此外，本次大會還同時公佈了法國 EVIDENS研究 和德國ENLARGE研究 的IO綜合隊列分析數據（1469P）。該分析共納入1837例患者（EVIDENS研究1209例，ENLARGE研究628例），超過90%的患者至少隨訪6個月以上。結果顯示中位OS為11.5個月（10.4～12.2個月），其中鱗癌為10.2個月（8.6～11.5個月），非鱗癌為12.2個月（10.8～13.2個月）(圖3)；1年OS率為49%，其中鱗癌為45%，非鱗癌為51%，該大型真實世界綜合隊列分析數據與納武利尤單抗在晚期NSCLC 二線治療的關鍵性臨床研究（CheckMate 017/057）結果也基本保持一致，不同的是該真實世界綜合隊列分析所納入人群的ECOG評分更高，表明真實世界研究所納入人群的基線狀態相比臨床研究入組人群更差。同時，安全性數據顯示3/4級治療相關不良反應的比例同樣≤10%，表明在真實世界中納武利尤單抗同樣具有良好的安全性和耐受性。該研究後續將開展長達3年的隨訪跟蹤，將為我們提供納武利尤單抗在真實世界臨床應用的長期療效數據。
圖3 法國德國IO綜合隊列研究鱗癌和非鱗癌NSCLC患者生存結果
本次ESMO大會還有兩項分別來自美國（1498P）和英國（1501P）的真實世界研究公佈了初步結果。美國回顧性研究公佈了納武利尤單抗用於晚期NSCLC二線及以上治療的生存結果（圖4）：3023例患者中非鱗癌和鱗癌患者比例分別為65.2%和34.8%，大部分患者（非鱗癌83.4%，鱗癌85.3%）接受了二線納武利尤單抗治療。該真實世界研究的OS與PFS結果比臨床研究低，這可能是由於納入研究的患者基線情況更差，未來將公佈長期隨訪的結果以進一步確認納武利尤單抗在二線及以上的治療中的長期療效。英國的研究則初步表明免疫治療已成為英國臨床實踐中NSCLC二線治療的新選擇。
圖4 美國真實世界研究中納武利尤單抗二線及以上治療生存結果
免疫治療的再挑戰是當前的研究熱點。UNIVOC研究是在法國開展的納武利尤單抗二線治療晚期NSCLC的大型回顧性研究，該研究不僅分析了納武利尤單抗在真實世界臨床實踐的療效，而且分析了接受納武利尤單抗治療後停藥一段時間的患者再次接受納武利尤單抗治療的OS情況。5118例接受納武利尤單抗二線治療停藥後繼續接受治療的患者中，有1517例再次接受免疫治療（
1511例接受納武利尤單抗治療）。其中，1127例患者在納武利尤單抗停藥後至少6周未接受任何治療後，再次接受納武利尤單抗治療（Resumption），390例患者在納武利尤單抗停藥後換作化療後再次接受納武利尤單抗“再挑戰”（Rechallenge）(圖5)。
圖5 UNIVOC研究中患者的治療情況
此次發表的結果表明，真實世界中納武利尤單抗二線治療晚期NSCLC患者的OS（OS1）在鱗癌和非鱗癌中分別為10.6個月和12.5個月，與既往臨床研究報道類似（圖6）。
圖6 UNIVOC研究中納武利尤單抗二線治療的OS1情況（按組織學分類）
而再次接受納武利尤單抗的患者中，Resumption的中位OS(OS2)為14.8個月，Rechallenge的中位OS為18.1個月。在再次接受納武利尤單抗治療的患者中，初次接受納武利尤單抗治療>3個月的患者相比初次接受納武利尤單抗<3個月的患者再次接受免疫治療後的OS要顯著延長。然而該研究存在一定的侷限性，包括患者更換治療方案的原因未知、治療相關安全性數據缺乏等。“再挑戰”是一種新的用藥嘗試，該研究缺乏有效治療作為對照，因此研究結果僅屬於探索性發現，仍有待進一步深入研究以證實。
04 結語
非小細胞肺癌免疫治療在2019 ESMO大會上收穫滿滿，一線治療方面，多項免疫單藥或聯合治療的臨床研究結果得以更新，其中NSCLC雙免疫聯合重磅研究CheckMate 227取得陽性結果、達到研究終點，為肺癌一線實現無化療提供有力的證據；二線治療方面，免疫治療的真實世界證據不斷充實，充分證明免疫治療在臨床實踐中能為患者帶來長期獲益。未來，期待肺癌免疫治療研究繼續大步向前，為更多腫瘤患者帶來更長生存獲益和更好的生存質量。
* 納武利尤單抗（nivolumab）在中國大陸僅獲批用於治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療後疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者，以及接受含鉑類方案治療期間或之後出現疾病進展且腫瘤PD-L1表達陽性（表達PD-L1的腫瘤細胞≥1%）的複發性或轉移性頭頸部鱗癌（SCCHN）患者。
NP/IO/4300/10/28/19-10/28/20
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