一、概述

骨肉瘤（Osteosarcoma）是起源於間葉細胞惡性增殖產生骨樣基質所構成的骨腫瘤，是最常見的原發性骨惡性腫瘤，多發生於骨骼快速生長髮育的青少年或者兒童。75%的患者發病年齡在 10～20 歲，年發病大約為 2～3/100 萬，占人類惡性腫瘤的 0.2%，佔原發骨腫瘤的 11.7%。男性多於女性，比例約 1.4:1。同其他實體瘤類似，骨肉瘤惡性程度高，預後差，易出現遠處轉移，尤其短時間內容易出現肺轉移，病死率較高。近年來，採用手術與化療相結合的新輔助化療方案治療的患者 5 年生存率達到 60%～70%，其中伴有遠處轉移者 5 年生存率僅為 20%～30%。有一些骨肉瘤治療中心報道5 生存率可達到 80%以上。

二、適用範圍

根據臨床表現、影像學檢查及病理檢查明確為骨肉瘤的初診患兒。

三、骨肉瘤診斷

骨肉瘤診治需要具備骨腫瘤診斷能力的影像科、病理科、骨科、腫瘤內科多學科協作。

（一）臨床表現

大約80%～90%的經典型骨肉瘤發生在長管狀骨，最常見發病部位是股骨遠端和脛骨近端，其次是肱骨近端，這三個部位大約佔所有肢體骨肉瘤的85%，也可發生於扁平骨如骨盆、顱骨、肩胛骨、肋骨和脊柱。骨肉瘤無特異性臨床表現，通常表現為原發腫瘤部位的疼痛和腫塊。

1.疼痛：腫瘤部位的疼痛是骨肉瘤的常見症狀，由腫瘤組織侵蝕和破壞骨皮質，刺激骨膜神經末梢引起。疼痛可由早期的間歇性發展為數週後的持續性，程度逐漸增強。下肢疼痛可出現避痛性跛行。

2.腫塊：隨著病情發展，局部可出現腫脹，患處皮溫增高，伴明顯的壓痛。腫塊增長迅速者，表面可見靜脈怒張。因骨化程度的不同，腫塊的硬度各異。腫塊的增大，可引起關節活動受限和失用性肌肉萎縮。

3.全身狀況：部分患兒伴有全身症狀，表現為發熱、體重下降、貧血，嚴重者器官功能衰竭。個別患兒腫瘤增長迅速，早期發生肺轉移，致全身狀況惡化。與腫瘤相關的病理骨折可使症狀更加明顯。

（二）實驗室檢查

1.血常規檢查：骨肉瘤晚期患兒可有血紅蛋白和血小板減低。

2.血生化檢查：根據 2018 年發表的 EURO-BOSS 臨床試驗的結果，30%～40%的病人初始狀態下鹼性磷酸酶升高，20%～40%的病人在初始狀態下乳酸脫氫酶升高。這兩個酶升高缺乏特異性。

（三）影像學檢查

1.Ｘ線：包括病灶部位的正側位平片，特點是骨破壞兼有新骨形成、腫瘤多居長管狀骨的幹骺端中心部，表現為正常骨小梁缺失而出現境界不清的破壞區,很少會破壞骨骺板和骨骺,進入關節腔。在皮質骨穿透區，可見反應骨的 Codman三角，而病損邊緣一般無反應骨。病變的其他部位不完全礦化，有不定形的非應力定向瘤性骨。當新生骨與長骨縱軸呈直角時，呈"日光放射線"狀,但"日光放射線"並不是骨肉瘤的特有表現。

2.CT：可顯示骨皮質破壞狀況、骨髓內浸潤、骨內外出現不規則高密度瘤骨。強化後可顯示腫瘤的血運狀況、腫瘤與血管的關係、在骨與軟組織中的範圍。增強 CT 可以顯示皮質破壞的界限以及三維的解剖情況。肺是骨肉瘤最常見的轉移部位，也是影響患兒預後的重要因素，因此肺部 CT 是必需的影像學檢查。

3.MRI：MRI 在顯示腫瘤的軟組織侵犯方面更具優勢, 能提示腫瘤的反應區範圍，與鄰近肌肉、皮下脂肪、關節以及主要神經血管束的關係。另外，MRI 可較好地顯示病變遠近端的髓腔情況，以及發現有無跳躍轉移灶。

4. B 超：骨肉瘤的區域淋巴結轉移很少見，但淋巴結也可受到骨肉瘤的侵犯，因此區域淋巴結 B 超檢查是必要的。

5.骨掃描：骨掃描可顯示全身其他部位骨骼的病灶，有助於診斷多中心骨肉瘤或跳躍轉移病灶，對於判斷化療效果也有指導意義。

6.PET/CT：檢查全身其他部位病灶情況，瞭解有無轉移病灶。協助診斷分期及療效評估判定。

（四）活檢

當患兒臨床和影像學表現均提示為典型骨肉瘤時，常用穿刺組織活檢確診。活檢位置應考慮後期的保肢和重建，穿刺點必須位於最終手術的切口線部位，以便於最終手術時連同腫瘤組織一併切除。

（五）骨肉瘤病理

顯微鏡下骨肉瘤往往含有多形性的基質成分，含有明顯異型性的瘤細胞，瘤細胞大小不一，可出現單核或多核瘤鉅細胞，核深染，染色質呈粗顆粒狀或凝塊狀，部分細胞可見粗大核仁，常見核分裂現象。腫瘤性骨質，多為骨樣組織或不規則的網狀骨質，不形成板層骨，當骨樣組織(類骨)形成的早期，瘤細胞周圍出現同質性淡紅染物質，呈飄帶狀或網狀結構，有時與透明變性的膠原纖維難以區別，但根據其特殊結構，周圍無明顯纖維化，而其內見異型性瘤細胞等有助於鑑別。有的病例明顯見到新生骨腫瘤組織，大量長入殘存的正常骨小梁之間。骨肉瘤的病理分型有多種,最常見的是經典型骨肉瘤（見下表）。

經典型骨肉瘤具有廣泛的免疫組化表達譜，意義有限，常表達 osteocalcin，osteonectin，S100，actin，SMA，NSE，CD99，SATB2，但均缺乏特異性。部分骨肉瘤亦可表達 keratin和 EMA。目前，隨著分子病理學的發展，骨肉瘤的組織標本二代測序的發展，發現骨肉瘤屬於肉瘤中相對腫瘤突變負荷高（TMB）的亞型，其中中位 TMB 水平在 2～16.7 突變負荷/Mb，其中 TP53、Rb1 內含子突變比較常見，基因擴增常出現在 KIT,KDR 和 PDGFRA 的部位，而 CDK4 和 MDM2 的擴增往往合併在 PI3KA 通路的激活中。

（六）骨肉瘤分期

1.外科分期：目前臨床上使用最為廣泛的分期系統是Enneking 提出的外科分期系統，此分期系統與腫瘤的預後有很好的相關性，後被美國骨骼肌肉系統腫瘤協會（Musculoskeletal Tumor Society，MSTS）及國際保肢協會採納，又稱 MSTS 外科分期。此係統根據腫瘤的組織學級別（G，低度惡性：Ⅰ期；高度惡性：Ⅱ期）和局部累及範圍（T，A：間室內；B：間室外）對侷限性惡性骨腫瘤進行分期，腫瘤的間室狀態取決於腫瘤是否突破骨皮質，出現遠隔轉移（M）的患者為Ⅲ期。

2.AJCC 分期系統：美國癌症聯合委員會（AJCC）分期系統是目前國際上最為通用的腫瘤分期系統，因此臨床上更為腫瘤內科醫生所熟悉。該系統按照腫瘤大小（T）、累及區域（N）和/或遠處轉移（M）進行分期（見下表）。

目前兒童及青少年骨肉瘤的治療原則相似，該規範的治療原則和細則重點參考 COG 骨肉瘤方案、骨肉瘤臨床循證指南（中華骨與關節外科雜誌 2018 年 4 月第 11 卷）、經典性骨肉瘤臨床診療專家共識（臨床腫瘤雜誌 2012 年 10 月第 17卷）以及四肢骨肉瘤保肢指南（中華骨科雜誌 2019 年 1 月第 39 卷）。提供的以下治療方案各醫院根據各自情況選擇應用，部分病人可結合所在醫院實際情況適當改良。在應用一些特殊治療時，建議重點參考上述我國的相關指南和共識。

（一）系統化療

1.術前化療的作用

通過術前化療敏感性及化療後腫瘤壞死率(tumor necrosis rate，TNR) 來決定是否有必要更改術後的化療方案，腫瘤壞死率的分級方法有很多報道,目前認為 TNR≥90%反應好, TNR＜90%反應差,腫瘤壞死率與病人的預後有明顯相關性。

術前化療可以消滅體內微小轉移灶。骨肉瘤確診時，80%～90% 患者存在肺內微小轉移灶。

通過術前化療，大部分原發灶內的腫瘤細胞壞死，將極大地減少術中腫瘤細胞擴散以及播種的機會。此外，腫瘤周圍炎性水腫反應區和腫瘤新生血管消失，瘤體縮小能獲得相對安全的外科切除緣，保留更多的肌肉，提高保肢手術的成功率。

2.化療藥物

公認有效的化療藥物主要有大劑量甲氨蝶呤（HD-MTX）、順鉑（DDP）、阿黴素（ADM）、環磷酰胺（CTX）、異環磷酰胺（IFO）、博來黴素（BLM）、放線菌素（AMD）等。其中，HD-MTX、DDP、ADM、IFO四種藥物為一線藥物，將HD-MTX、DDP、ADM、IFO 聯合，按照不同的劑量、組合及不同順序使用，能衍變成不同的化療方案。將此四種藥物聯合使用能極大地提高保肢率以及5年生存率，並降低耐藥性。

3.初始化療前準備

（1）病史需包括：過去健康狀況、家族中腫瘤性疾病史及有無病理性骨折等。

（2）專科體檢：如皮膚、黏膜、骨骼、肝、脾、淋巴結大小，病灶範圍大小，關節活動度，患肢周徑,皮溫等。

（3）實驗室檢查：診斷時的血常規，包括白細胞及血小板計數，血紅蛋白，骨髓檢查，血液生化檢查：肝功能（谷丙轉氨酶、直接膽紅素）及輸血前檢查：乙肝、丙肝抗體、梅毒、艾滋病毒檢查；腎功能（尿素氮、肌酐、尿酸）；電解質；乳酸脫氫酶；鹼性磷酸酶；凝血功能；ESR；心臟功能檢查：ECG、UCG、心肌酶測定等；聽力；PPD。

（4）影像學檢查：瘤灶部位 X 正側位片、CT、MRI,胸CT, PET/CT,腹部 B 超、瘤灶部位 B 超及瘤灶部位區域淋巴結 B 超檢查,頭顱 MRI 等。

（5）其他：對患兒進行營養狀態及體能狀態評估，積極改善機體狀況。化療前行 PICC 置管或植入輸液港。積極清除感染和潛伏感染灶如齲齒等。病情解釋及心理疏導。

（二）化療方案（流程圖見附圖 1）

1.誘導化療-MAP 治療（1～2 療程）：ANC≥0.75×109/L ,血小板≥75×109/L，開始化療。具體如下表：

（1）誘導化療包括 2 療程 MAP，共持續 10 周。如果 11周時無法手術，病人可繼續接受 2 輪 HD-MTX（手術前最多 6輪 MTX）。另外，如果病人發展為嚴重黏膜炎或轉氨酶升高無法繼續 MTX 治療，則病人手術前可以只接受 2 療程 HD-MTX（而非 4 療程）。

（2）原發、轉移灶評估：2 療程 MAP 後，術前化療療效

評估包括以下幾點：

① 症狀與體徵 肢體疼痛有無改善、皮溫（與健側對比）、肢體腫脹及淺靜脈怒張（與化療前比較）、關節活動度（與化療前比較）、患肢周徑變化。

② 實驗室檢查 鹼性磷酸酶、乳酸脫氫酶的變化趨勢。

③ 影像學 X 線、B 超、CT、MRI 等。

④ 腫瘤壞死率的評估。

手術前對前三者進行評估，出現三者不一致的情況，需要具體分析判斷。腫瘤壞死率的評估只能在術後進行，目前可作為術前化療療效評估的金標準。

2.誘導治療後方案選擇：手術後滿足如下標準進入繼續化療治療流程：

（1）原發腫瘤的組織學反應評估必須在手術後 35 天內完成；

（2）手術前給予 2 療程順鉑+阿黴素；至少 2 療程，最多 6 療程 MTX 治療；

（3）沒有局部腫瘤進展，沒有新發轉移灶或以前轉移灶的進展；

（4）所有瘤灶（原發、轉移）都在誘導化療後可切除或預計可切除；

（ 5 ） 誘 導 治 療 後 組 織 學 反 應 良 好 類 型 (Good responders，＜10% viable tumor)病人，將繼續接受 MAP治療（總 29 周）；

（ 6 ） 誘 導 治 療 後 組 織 學 反 應 不 良 類 型 (Poor responders，≥10% viable tumor)病人，將繼續接受 MAP和 IFO+VP16 治療（總 40 周）。

（7）組織學反應判斷不明確，或無法得到，或未得到充足化療治療病人，建議手術後繼續給予 MAP 化療。手術前出現腫瘤進展病人，建議手術後給予 MAPIE 化療。如果病人無法完成手術完全切除，則建議接受放療，和/或其他實驗性治療。

3.組織學反應良好類型(good responders)化療：MAP 方案治療組：MAP→MAP→MA→MA。

（1）MAP 治療（3～4 療程）：ANC≥0.75×109/L,血小板≥75×109/L

（2）MA 治療（5～6 療程）：ANC≥0.75×109/L,血小板≥75×109/L

4.組織學反應不良類型(poor responders)化療：MAPIE方案治療組: 順序為"MAP→MIE→ MAi→MIE→"MAP"→ MIE→MMAi

（1）"MAP"治療（3 和 7 療程）：ANC≥0.75×109/L,血小板≥75×109/L

注：MAP 方案 MTX 為每週 1 次，共 2 次，"MAP"方案 MTX為每週 1 次，共 1 次。

（2）MIE（4、6、8 療程）：ANC≥0.75×109/L,血小板≥75×109/L

（3）MAi（5 療程）：ANC≥0.75×109/L,血小板≥75×109/L

（4）MMAi（9 療程）：ANC≥0.75×109/L,血小板≥75×109/L

手術切除是骨肉瘤的主要治療手段，分為保肢手術和截肢手術，現在 90%以上的肢體骨肉瘤患者可成功保肢。在保肢後患者的生存率並未下降，局部複發率為 5%～10％，與截肢治療的生存率，局部複發率相同。骨肉瘤廣泛性切除術為在腫瘤周圍正常肌肉和軟組織內切除，截骨面在 MRI 確定的髓腔內腫瘤侵犯範圍以上 3cm～5cm，腫瘤切除各外科邊界均為陰性。

2.保肢手術的適應症

（1）四肢和部分中軸骨的腫瘤，軟組織內的侵犯中等程度。

（2）主要神經血管束未被侵犯，腫瘤能獲得最佳邊界切除。

（3）無轉移病灶或轉移灶可以治癒。

（4）病人一般情況良好，無感染徵象，能積極配合治療。

3.保肢手術的禁忌症

瘤體巨大、分化極差、軟組織條件不好的復發瘤，或者腫瘤周圍的主要神經血管受到腫瘤的侵犯，以截肢為宜。

4.保肢手術的重建方法

保肢手術的重建方法包括瘤骨骨殼滅活再植術、異體骨半關節移植術、人工假體置換術（最常用）和關節融合術等。

5.保肢術後肢體功能評價

參照 1993 年美國骨腫瘤學會評分系統（MSTS 評分）。該功能評分系統是基於分析疼痛、功能活動及心理接受程度等全身因素及分析上肢（手的位置，手部活動及抬舉能力）或下肢（是否需要外部支持，行走能力和步態）的局部因素而建立的。

如果外科無法完全切除腫瘤可以考慮放療。放療建議針對無法手術切除部位，或無法預留充足邊緣的部位。放療在化療結束時進行。若放化療同時進行，需密切關注相關毒副作用。若脊髓在放療視野中時，放療期間 HD-MTX 應避免使用。中軸腫瘤放療時，應避免使用阿黴素，因為會增加腸道毒性以及皮膚毒性。在放療視野中涉及到膀胱時，應避免使用異環磷酰胺。手術後邊緣有鏡下殘留病人應接受總計 60Gy劑量放療，而對於有肉眼殘留腫瘤組織病人，應接受 66Gy放療，未能手術病人應儘量給予 70Gy 放療。在有條件情況下，採用質子放療能減少對靶區周圍正常組織或器官的損傷。

近年來對於骨肉瘤的新型分子靶向藥物也有了一定程度的發展，集中在多靶點抗血管生成小分子靶向藥物。索拉非尼是首個應用在骨肉瘤中的此類靶向小分子靶向藥物，索拉非尼是口服的多激酶抑制藥，是一種多靶點藥物，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK 信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制 VEGFR 和 PDGFR 而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。

2018 年骨肉瘤第一個隨機對照臨床試驗驗證了瑞戈非尼（regorafenib）在骨肉瘤中的療效，另外，在全世界範圍內各種抗血管生成靶向藥物在骨肉瘤的 II 期臨床研究證實，卡鉑替尼（cabozantinib）,帕唑帕尼（pazopanib），阿帕替尼（apatinib）均有助於延長進展期化療耐藥後骨肉瘤病人的疾病無進展生存期。

（一）心臟毒性

主要指蒽環類藥物的心臟毒性，包括急性心肌損傷和慢性心功能損害。前者為短暫而可逆的心肌局部缺血，可表現為心慌、氣短、胸悶、心前區不適等；後者為不可逆的充血性心力衰竭，與藥物累積劑量相關。一旦心功能檢測提示心臟射血分數＜55%或軸縮短分數＜28%，若能證明左心功能異常和細菌感染有關，可以繼續使用蒽環類藥物，否則應該暫停，直到射血分數≥55%或軸縮短分數≥28%。根據蒽環類藥物使用劑量或心肌損傷程度選擇右丙亞胺(Zinecard)，左旋肉鹼、能量合劑等藥物。

（二）肝臟毒性

治療過程中根據臨床情況檢查肝功能，不宜過度頻繁。每個療程前一般需要檢查肝功能以確定是否可以按時化療。轉氨酶升高：HD-MTX 前轉氨酶升高 5 倍或以上者需要延遲給藥；其它療程單純 ALT、AST 升高不超過正常高限的 10 倍者化療可不作任何調整；ALT、AST 達正常高限 10 倍或以上時可延緩化療，一週後仍有異常者可以在嚴密觀察下化療。

（三）腎臟毒性

1.阿黴素/順鉑：血肌酐高於正常或 GFR＜ 70mL/（min·1.73 m2），延遲化療 1 周複查，若腎功能仍無改善，則取消順鉑化療，只給予阿黴素。當 GFR＞70 mL/（min·1.73m2）時，重新開始順鉑化療。

2.HD-MTX：腎毒性藥物（如阿昔洛韋）可導致血清肌酐正常 GFR 降低的亞臨床性腎功能異常，如有可能這類藥物應該延遲到HD-MTX後20小時以後或MTX已經充分排洩後給予。如果肌酐值提示腎功能異常，MTX 用量需要調整。(詳見附表2)

（四）聽力毒性

鉑類藥物可引起聽力損傷，故每次用藥前應常規監測聽力。若出現聽力下降，需首先除外感染、耵聹堵塞等導致的聽力下降，及時對症治療。若確認無其他原因所致聽力受損，鉑類藥物應適當減量，甚至暫時停用。待聽力恢復，再考慮使用。

（五）複方新諾明（SMZco）預防卡氏肺囊蟲感染

建議長期服用 SMZco 預防卡氏肺囊蟲感染，25 mg/（kg·天），分兩次，最大劑量每次 0.5 g，bid，每週 3 天。直至化療結束後 3 月。HD-MTX 用前 24 小時到用 MTX 後至少72 小時停用複方磺胺異噁唑。

（六）血液副作用

1.貧血：一般可以通過輸注紅細胞緩解貧血，血紅蛋白60g/L 以下必須輸注。

2.血小板減少：血小板計數小於 20×109/L 時應輸注血小板，伴有明顯出血癥狀或感染表現時輸注指徵可適當放寬。

3.中性粒細胞缺乏：對預期會出現較長時間粒細胞缺乏者可以使用粒細胞集落刺激因子。

以上化療藥物毒性分級標準(詳見附表 3)

六、療效評價標準和隨訪

（一）療效評價標準（詳見附表4）

治療中首次評價為 CR、PR 和 PD 的患兒，間隔6-8周再評價以確認。治療結束後針對總體的治療效果再次評價和確認。

（二）隨訪

化療結束兩年內，每3月複查一次；化療結束三年到五年，每6個月複查一次；化療結束五年後，每12個月複查一次。

隨訪內容包括病史、體格檢查、原發部位 X 線片、原發部位 B 超、胸部 CT、原發部位 CT、全身骨掃描等。對於肺轉移患者，在治療期間每月行肺 CT 檢查，對於緩解期患者每2月肺 CT 檢查。其他檢查還包括治療可能導致心、腎、聽力、關節損害和其他晚期副作用如繼發的惡性腫瘤等的檢查。

七、轉診條件

（一）適用對象

1.存在以下可疑骨肉瘤的初診患兒：持續骨痛而用其它原因無法解釋，伴或不伴發熱，體重減輕，四肢、臀部、軀幹等部位發現軟組織包塊，伴或不伴疼痛及壓迫症狀，發現骨質破壞等；

2.病理確診的骨肉瘤。

（二）轉診標準

1.Ⅰ級轉診：症狀及影像學懷疑骨肉瘤，如具有以下條件之一，則建議由縣級醫院轉至上級醫院或骨腫瘤專科醫院：

（1）醫院不具備進行 B 超、核磁、CT 等影像檢查條件者；

（2）初步檢查高度懷疑此類診斷，但醫院不具備進行腫物穿刺、手術活檢條件者；

2.Ⅱ級轉診：符合以下條件之一者建議轉診至具有兒童腫瘤專科的省或有條件的地市級醫院：

（1）經就診醫院完成影像檢查、活檢等進一步檢查仍無法明確診斷者（如當地多家醫院病理會診不一致或當地病理科無法確定診斷）；

（2）當地醫院無法完成腫瘤切除複雜手術者；

3.如具有以下條件之一，則建議由省、市級醫院轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院或當地骨腫瘤專科醫院：

（1）已在省市級醫院明確診斷、分期、分組，及制定出治療方案患者，但是，因無兒童患者化療或手術或放療等條件，不能實施後續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成後續治療、評估、隨訪。

（2）已在省市級醫院完成複雜腫瘤切除手術、放療、嚴重併發症得到控制，但是，因無兒童患者化療條件，不能實施後續治療，可轉診至具有兒童腫瘤診療條件的當地醫院繼續完成後續治療、評估、隨訪。

（三）不納入轉診標準

1.已明確診斷，且符合轉診標準，但已參加骨肉瘤相關臨床研究者；

2.患兒符合轉診標準，但已因腫瘤進展、復發、腫瘤和/或治療相關併發症等原因出現生命體徵不穩定，長途轉運存在生命危險者；

3.就診的醫院不具備影像檢查、病理診斷、MTX 濃度檢測、手術、化療或放療等技術條件，但同級其它醫院可進行者；

4.經轉診的雙方醫院評估，無法接受轉診患兒進一步診療者。

附 5 兒童及青少年骨肉瘤診療規範（2019 年版）編寫審定專家組

（按姓氏筆畫排序）

組長：倪鑫

成員：馬曉莉、王煥民、王珊、孫保勝、孫曉非、吳曄明、張大偉、張福泉、何樂健、湯靜燕、趙強、倪鑫、翟曉文