作者：李雲芬1，代佩靈1，陳凱2，秦繼勇1，楊毅1，李文輝1
2. 溫州醫科大學附屬第二醫院心胸外科
放射治療（簡稱放療）在乳腺癌的治療中扮演著重要角色。大約三分之二的乳腺癌患者在抗腫瘤治療中都將接受放療。英國哥倫比亞試驗（BC）和丹麥乳腺癌合作組織82b號臨床試驗（DBCG 82b）的研究結果顯示，放療可使絕經前乳腺癌術後患者的局部複發率大大降低，20年局部複發率降低了22%-26%。
已知準確的腫瘤分期往往決定了乳腺癌術後患者是否需要接受放療。而且有研究顯示，在接受系統治療前，行前哨淋巴結活檢有利於淋巴結的準確分期，並可使前哨淋巴結陰性的患者免除腋窩淋巴結清掃和術後區域淋巴結放療。然而，前哨淋巴結活檢的時機一直備受爭議。在精準醫學時代，單純由臨床病理分期決定乳腺癌術後的放療方式及範圍，已遠遠不能滿足臨床需要。
近年來，越來越多的研究開始討論精準生物靶區。例如，在針對非小細胞肺癌和口咽部腫瘤等的放療過程中，利用正電子發射計算機斷層顯像圖像融合結果指導生物靶區勾畫，然後根據不同的顯影強度給予不同的放療生物劑量，最終提高腫瘤的局控率。在乳腺癌的術後放療中，由於原發病灶已經切除，所以精準放療主要是討論不同分子分型、基因表型和淋巴結轉移情況等方面的因素。本文對近年來發表的關於乳腺癌放療的臨床試驗進展進行綜述，以期為乳腺癌的精準放療提供臨床依據。
1.不同分子分型乳腺癌的術後放療
SBCG 91（Swedish Breast Cancer Group 91）臨床試驗結果顯示，放療使分期為Ⅰ-Ⅱ期的淋巴結陰性乳腺癌患者在接受保乳術後10年裡同側乳腺癌複發率降低，其中不同分子分型的未放療組和放療組患者同側乳腺腫瘤複發率分別如下：Luminal A型為19%vs 9%（P＝0.001），Luminal B型為24%vs 8%（P＜0.001），人類表皮生長因子受體2（HER-2）陽性型為15%vs 19%（P＝0.60），三陰性為21%vs 6%（P＝0.08）。另有Meta分析結果顯示，放療能夠顯著降低HER-2陽性和三陰性乳腺癌患者的局部複發率；此外，三陰性乳腺癌患者接受術後放療的局部複發率與其他類型乳腺癌相似，而且術後放療可使三陰性患者死於乳腺癌的風險明顯降低[風險比（HR）為0.35，P＝0.06]。
在BC研究中，高風險的絕經前Luminal A型乳腺癌術後患者接受放療組對比未放療組的局部複發率分別為4%和31%；在DBCG 82b研究中，兩組患者的局部複發率分別為6%和42%；20年局部複發率在兩項臨床試驗中分別降低了27%和36%，提示放療在絕經前高風險的Luminal A型乳腺癌中絕對獲益。ALTTO（Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization）臨床試驗分析了HER-2陽性乳腺癌患者接受區域淋巴結放療（腋窩＋鎖骨上加或不加內乳淋巴結）的臨床獲益，結果顯示區域淋巴結放療組和未放療組的無病生存（DFS）率分別為84.3%和88.3%，局部複發率分別為0.9%和0.6%，總生存（OS）率分別為93.6%和95.3%；該試驗結果提示，對於HER-2陽性乳腺癌患者，行區域淋巴結放療是否可以獲益，還需進一步的隨機對照臨床試驗來證實。另外一項臨床試驗對比了67例和65例pN0期的三陰性乳腺癌患者分別接受全乳腺/胸壁加或不加區域淋巴結放療的結果，中位隨訪52.5個月；結果顯示，兩組患者在DFS、無轉移生存（MFS）和OS時間的差異均無統計學意義（P值均＞0.05），提示對於pN0期的三陰性乳腺癌患者可免除區域淋巴結放療。
由此可見，高風險的絕經前Luminal A型乳腺癌患者在手術後需增加放療，而對於HER-2陽性和三陰性乳腺癌患者，可謹慎考慮區域淋巴結放療。
2.不同淋巴結轉移情況的放療決策
2.1 區域淋巴結放療的選擇及療效
一項臨床研究（PA12-1083）入組了345例前哨淋巴結陽性、無新輔助治療史、手術前臨床分期為N0-X、接受乳腺切除和腋窩淋巴結清掃的乳腺癌患者，其中235例（68.1%）的腋窩淋巴結清掃結果為陰性，腋窩淋巴結清掃陰性組與陽性組的10年局部無複發率分別為95.3%和87.9%；在腋窩淋巴結清掃陰性患者中，根據前哨淋巴結陽性個數分析局部無複發率，結果顯示前哨淋巴結陽性數≥3個的患者局部無複發率為74.7%，前哨淋巴結陽性數＜3個的患者局部無複發率為96.7%，兩組差異有統計學意義（P＝0.009）。該研究提示，當前哨淋巴結活檢陽性數≥3個時，即使腋窩淋巴結清掃為陰性，患者的局部復發也存在較高風險，這部分患者可能會從術後放療中獲益。另一項臨床試驗（NCT00005957）中，1 832例高風險的淋巴結陽性或陰性乳腺癌患者接受保乳術後，被隨機分配到全乳＋區域淋巴結（內乳＋鎖骨上＋腋窩淋巴結）或單純全乳照射組。結果顯示，雖然區域淋巴結照射並未改善OS，但有效降低了乳腺癌的局部復發風險。在臨床試驗NCT00002851中，1996—2004年共入組了4 004例在乳腺切除術或保乳術後接受腋窩淋巴結清掃術的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者，這些患者被隨機分為胸壁/乳腺＋區域淋巴結放療或單純胸壁/乳腺放療組，幾乎99.0%的腋窩淋巴結陽性和66.3%的腋窩淋巴結陰性患者都接受了系統的輔助治療，10年隨訪的統計分析結果顯示，加區域淋巴結放療組的OS率（82.3%vs 80.7%，HR＝0.87；95%可信區間為0.76-1.00，P＝0.06）和DFS率（72.1%vs 69.1%，HR＝0.89；95%可信區間為0.80-1.00，P＝0.04）都明顯提高，說明區域淋巴結放療有助於降低乳腺癌的局部複發率。
2.2 淋巴結1-3個陽性的保乳術後患者行區域淋巴結放療
ACOSOG Z0011試驗的10年隨訪結果顯示，對於cT1-2期、前哨淋巴結1-2個陽性、浸潤性乳腺癌保乳術後接受全乳腺放療的患者，單純前哨淋巴結活檢對比腋窩淋巴結清掃後患者的10年OS和DFS差異均無統計學意義（P值均＞0.05）。在來自SEER數據庫的9 521例T M期接受單純前哨淋巴結活檢對比腋窩淋巴結清掃的患者中，前哨淋巴結活檢或腋窩淋巴結清掃對3個及3個以上腋窩淋巴結陽性患者OS時間和生存率的影響均無明顯差異，而腋窩淋巴結清掃提示3個以下淋巴結陽性的患者生存期會更長。Meta分析顯示，對於腋窩淋巴結陰性、前哨淋巴結陽性的患者，腋窩放療的療效並不差於腋窩淋巴結清掃術。
歐洲癌症治療研究組織的10981-22023 AMAROS臨床試驗證實，對於只有1個前哨淋巴結陽性、T1-2期的患者，腋窩淋巴結清掃對比腋窩淋巴結放療後的局部複發率無明顯差異，但腋窩淋巴結放療較腋窩淋巴結清掃所致的淋巴水腫在1、2、5年內都顯示明顯降低。AMAROS臨床試驗結果提示，對於前哨淋巴結1-2個陽性的患者，放療不但降低了乳腺癌局部複發率，並且較腋窩淋巴結清掃可減少患者的上肢淋巴水腫。Meta分析提示，對於1-3個腋窩淋巴結陽性的患者，術後放療能夠有效降低局部複發率[相對危險度（RR）＝0.3，95%可信區間為0.23-0.38]，此外對OS也有一定的延長作用（RR＝1.03，95%可信區間為1.00-1.07）。
目前對於T1-2N1M0早期乳腺癌患者，術後是否接受放療還未達成一致意見。上述研究結果提示，對於1-2個前哨腋窩淋巴結陽性的早期（cT1-2）乳腺癌患者，術後放療可代替腋窩淋巴結清掃；而對於3個腋窩淋巴結陽性的患者，術後放療能夠降低腫瘤局部複發率，減輕腋窩淋巴清掃引起的上肢淋巴水腫。
2.3 內乳淋巴結放療的爭議
在KROG 08-06Ⅲ期臨床研究中，淋巴結陽性的747例乳腺癌術後患者被隨機分配到內乳淋巴結放療組或未放療組，結果顯示內乳淋巴結放療組有7.7%的生存獲益；而且在放療不良反應方面，有35例（4.8%）發生了1-2級放射性肺炎，其中1級放射性肺炎26例（3.6%），2級放射性肺炎9例（1.2%）；2級放射性肺炎僅發生在內乳淋巴結放療組，但未見更嚴重的放射性不良反應，提示內乳淋巴結放療所致的不良反應是可以耐受的。因此，乳腺癌患者不一定都可以從內乳淋巴結放療中獲益。
將2001—2009年中521例臨床分期在Ⅱ-Ⅲ期、乳腺癌術後行輔助化療的患者隨機分配到內乳淋巴結放療組（284例）或未放療組（237例），結果顯示5年DFS率分別為81.8%和72.7%（P＝0.019）；並且分析發現，腫瘤位於內側/中央、N1-2期的三陰性乳腺癌患者能從內乳淋巴結放療中獲益，DFS率明顯提高。
另有一項臨床研究（DBCG-IMN）入組了淋巴結陽性的單側早期乳腺癌患者，1 492例右側乳癌患者被分配到內乳淋巴結放療組，1 597例左側乳癌患者被分配到內乳淋巴結未放療組。結果顯示，內乳淋巴結放療組與未放療組的8年OS率分別為75.9%和72.2%（HR＝0.82，95%可信區間為0.72-0.94，P＝0.005），兩組患者的缺血性心肌病發生率無差異。多因素分析結果顯示，腫瘤位置是影響DFS的獨立預後因素，而當腫瘤位於中央或內側的患者接受內乳淋巴結放療後，其5年OS和DFS與腫瘤發生於外象限的患者無明顯差異。因此，對於腫瘤位於中央或內側的淋巴結陽性患者，可考慮加用內乳淋巴結放療。
3.不同手術方式乳腺癌的術後放療
3.1 乳腺切除術後放療加減法
在BCIRG-005臨床試驗中納入了523例行乳腺切除術後有1-3個淋巴結陽性的患者，其中39%的患者接受了術後放療，放療組和未放療組的10年局部控制率分別為98%和91%（P＝0.001)，OS率分別為86%和84%（P＝0.90）；結果提示，對於1-3個淋巴結陽性的乳腺癌患者，術後放療能改善10年局部控制率，而並未改變OS，但該結論還需要進一步隨訪驗證。另一項單中心、隨機、Ⅲ期臨床試驗入組了N1、Ⅰ-Ⅱ期的乳腺癌患者，隨機分為腋窩淋巴結清掃組或區域淋巴結放療組，隨訪8年後結果顯示，在腋窩複發率、OS率及DFS率上，兩組差異均無統計學意義（P值均＞0.05）；該結果提示，對於N1的Ⅰ-Ⅱ期患者，區域淋巴結放療可以替代腋窩淋巴結清掃術。因此，全乳腺切除術後1-3個腋窩淋巴結陽性的患者宜採用放療加法。
3.2 保乳術後放療加減法
3.2.1 早期保乳術後瘤床局部放療宜用加法
臨床研究SweBCG 91中，T1-2N0M0期保乳術後的乳腺癌患者隨機分為局部放療組（591例）和未放療組（587例），隨訪15年的臨床結果顯示，放療組和未放療組的同側乳腺局部複發率分別為11.5%和23.9%，無復發生存率分別為60.4%及51.7%，OS率分別為71.1%及68.4%，說明保乳術後放療能夠降低早期乳腺癌的局部複發率。對於年齡≥70歲的雌激素受體（ER）陽性乳腺癌患者，15年的隨訪結果提示，pT1 cN0期的患者未能從放療中獲益，而pT2N0期的患者接受保乳術後放療，腫瘤局部複發率明顯降低（14.6%vs 0.8%，P＝0.004）。
保乳術後瘤床局部加量是目前推薦的放療方式，EORTC的“加量不加量”試驗結果顯示，對於高風險人群（≤50歲的導管內癌患者），局部加量放療可將20年局部複發率從31%降低到15%（HR＝0.37，95%可信區間為0.22-0.62，P＜0.001）。同樣，臨床試驗NCT02295033顯示，全乳腺放療後局部加量雖然未改善患者的長期OS，且增加了一定程度的乳腺纖維化風險，但可以降低腫瘤局部複發率，尤其是年輕乳腺癌患者的腫瘤局部複發率明顯降低。此外，有研究顯示，局部加量並未增加放療所致的皮膚不良反應。
3.2.2 部分乳腺照射代替全乳腺照射的減法治療
一項Ⅲ期隨機臨床試驗對腫瘤直徑≤3cm、N0-1期的保乳術後乳腺癌患者進行部分乳腺照射（partial breast irradiation）（32 Gy/8次）對比全乳腺照射（whole-breast irradiation）（50 Gy/25次）治療，結果顯示兩組患者在局部復發和DFS率上無明顯差異；結果提示，對於早期乳腺癌保乳術後患者，部分乳腺照射可以替代全乳腺照射，但還需要進一步延長隨訪時間以證實其可靠性。臨床試驗NCT00402519中，年齡≥40歲、分期為0-ⅡA的保乳術後乳腺癌患者接受部分乳腺照射對比全乳腺照射後，5年不良反應事件和美容效果均相似。Meta分析顯示，在部分乳腺照射和全乳腺照射組中腫瘤局部復發和腋窩功能衰竭（axillary failure）率無明顯差異；亞組分析顯示，在年齡＜60歲、腫瘤較大和手術邊界未知的患者中，部分乳腺照射組的局部複發率稍高。
從目前發表的文獻可以看出，對於早期乳腺癌患者，部分乳腺照射同全乳腺照射一樣可降低局部複發率，同時放療不良反應和美容效果相似；但這些結論還需要更長的隨訪時間來加以驗證。
3.2.3 早期導管內原位癌保乳術後放療的加法治療
隨機對照研究SweDCIS探討了低危風險的導管內原位癌（ductal carcinoma in situ）患者在保乳術後是否要進行放療的問題。經過20年的隨訪，該研究發現，放療組發生同側乳腺相關事件的絕對風險下降12%，對側乳腺癌累計發生率在放療組與未放療組之間無明顯差異，乳腺癌相關死亡率在兩組之間也沒有明顯差異（P＝0.88）。另外，RTOG 9804試驗隨機入組了636例經鉬靶檢查發現的導管內原位癌、低中級別、腫瘤直徑＜2.5cm、切緣＞3mm、中位隨訪7.2年的乳腺癌患者，放療組和未放療組之間的局部複發率差異顯著（0.9% vs 6.7%，P＜0.001）。而ECOG-ACRIN E5194研究減去了低風險患者的放療，在中位隨訪12年後發現，減去放療組的局部複發率達到了14.4%，提示低危乳腺癌患者應該慎重考慮減去放療。另外，雖然術後放療並未能降低死亡率，但Meta分析結果提示導管內原位癌患者在術後放療可降低大約50%的腫瘤局部復發。
基於以上研究結果，NCCN指南認為，導管內原位癌患者行保乳加放療為1類證據，適用於主要人群；而單純的腫物切除為2B類證據，對這部分患者一定要慎重考慮放療減法。放療的免除可能適用於低中分級、高齡、有心血管疾病、左側乳腺癌、糖尿病、吸菸並且願意承擔一定復發風險的患者。
4.結語
基於已有的臨床研究證據以及個體復發風險評估，目前乳腺癌的放療共識包含以下幾條：（1）腋窩淋巴結陰性的年輕保乳術後患者應以全乳＋瘤床局部照射為基本策略，而年齡≥70歲且激素受體陽性的患者可適當免除保乳術後放療。（2）對於低風險保乳術後患者，根據條件行部分乳腺照射；而腋窩淋巴結陽性、淋巴結清掃術後患者，建議行全乳＋瘤床區域淋巴結放療；對乳房切除加腋窩清掃術後、腋窩淋巴結陽性的T3-4期患者，建議行胸壁＋區域淋巴結放療；對於T1-2期的前哨淋巴結活檢顯示腋窩淋巴結陽性轉移患者，可考慮胸壁＋全區域淋巴結照射；T1-2期的前哨淋巴結活檢顯示腋窩淋巴結微轉移患者，原則上參照N0期患者的治療方案。（3）對於腫瘤位於中央或內側的淋巴結陽性患者，可考慮加內乳淋巴結放療；對於N1期的Ⅰ-Ⅱ期患者，區域淋巴結放療可以替代腋窩淋巴結清掃術，以減少上肢淋巴水腫的發生率。在精準醫學時代，癌症治療需要建立臨床與基礎相結合的精準亞型。同樣，乳腺癌的術後放療選擇也需要個體化的分子表型、淋巴結轉移以及手術治療等精準分型，從而實現精準放療，使患者放療受益最大化。
來源：TUMOR , 2019, 39 (03): 223-228
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