如果你關心抗癌藥，那近五年來對“免疫療法”這個詞一定不會陌生。
近日，日本批准了諾華CAR-T藥物Kymriah上市，成為亞洲第一個批准該療法的國家。Kymriah是免疫療法的明星，用於治療白血病。
免疫療法到底是什麼？PD-1/L1和CAR-T是什麼？癌症疫苗是什麼？瘧原蟲免疫療法治癌是什麼？“魏則西事件”中的細胞免疫療法為什麼落後？未來免疫療法還能做哪些事情？
01 橫空出世
2018年10月1日，當年度諾貝爾生理學及醫學獎公佈，獲獎者是免疫療法領域的兩位“大牛”：美國的詹姆斯•艾利森（James Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo），獲獎理由是表彰二位在腫瘤免疫領域（PD-1）做出的貢獻。
此前在第一屆“復旦-中植科學獎”中，獎項同樣頒給這兩位免疫學家，表彰二人“在人類腫瘤免疫治療方面做出的傑出貢獻”。
免疫治療是近年來醫學領域的“網紅”，也是最具前景的研究方向之一。
2016年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年度研究進展報告中，將免疫治療評為2015年癌症研究領域的最大進展。
不同於傳統藥物的治療邏輯，免疫療法並不直接殺傷癌細胞，其作用對象是免疫細胞，主要靠激發或調動人體自身的免疫系統，動員免疫細胞進行抗癌。
打個比方，人體自身的免疫系統其實很強大，本來是可以自動識別癌細胞然後進行攻擊的。但癌細胞會很狡猾地偽裝自己，以逃過免疫細胞的監控，讓免疫系統“踩剎車”。免疫療法的基本邏輯就是用別的辦法讓免疫細胞鬆開剎車，繼續識別和攻擊癌細胞。
人體免疫系統中主要的“抗癌戰士”稱為“T細胞”，類似“油門”與“剎車”，被稱為“檢查點阻斷劑”的藥物可以鬆開剎車踩油門，與腫瘤作戰。PD-1是其中的關鍵，作為一種細胞膜蛋白受體，正常情況下其功能是抑制T細胞的激活，這是免疫系統的一種正常的自穩機制。
但許多腫瘤細胞利用這一點，讓“剎車”一直工作，使T細胞功能被抑制，PD-1的抗體則可以阻斷這一通路，使這些細胞能夠繼續殺傷腫瘤細胞。
目前，免疫治療的研究熱點包括三類，腫瘤疫苗、過繼細胞免疫療法和免疫檢查點抑制劑。
腫瘤治療性疫苗以2010年4月FDA批准的全球首個用於治療前列腺癌的Provenge為代表，也是目前治療晚期前列腺癌的唯一細胞免疫療法。2017年1月，中國三胞集團以8.19億美元收購Valeant旗下生物醫藥公司Dendreon100%股權，成為Provenge的擁有者，2016年Provenge利潤約1.2億美元，市盈率為8倍左右。
過繼細胞免疫療法包括嵌合抗原受體修飾（CAR）的T細胞療法、TCR療法、TIL療法等，即近兩年最為火熱的“CAR-T”療法。
免疫檢查點抑制劑以目前上市的PD-1抑制劑（Keytruda和Opdivo）、PD-L1抑制劑（Tecentriq）和CTLA4抑制劑（Yervoy）為代表；據Evaluate Pharma預測，2020年全球免疫檢查點抑制劑市場規模為350億美元。
2011年，FDA批准BMS的CTLA-4單抗（ipilimumab）上市，用於治療惡性黑色素瘤，其發明者即為詹姆斯•艾利森教授。他首次發現阻斷CTLA-4能夠激活免疫系統的T細胞攻擊癌細胞，後聯合BMS研發成為ipilimumab。
在FDA批准的用於治療黑色素瘤和肺癌的檢查點阻斷劑中，Yervoy（ipilumunab）阻斷CTLA-4的檢查點，另外兩個Opdivo和Keytruda的藥物則阻斷PD-1的檢測點，研究表明，許多腫瘤對檢查點阻斷劑有反應。
詹姆斯•艾利森此前在接受21新健康採訪時表示，“現在所謂檢查點的阻截技術，已經成為癌症治療的一個比較新的領域，實際上有很多種不同的分子，都能對癌症起到作用。目前許多醫藥公司都在臨床進行了大量病患治療和研究，比如BMS和默沙東都有自己的計劃，不管是CTLA-4還是PD-1都是我們值得關注的點位。”
PD-1受體由另一位獲獎者本庶佑於1992年發現，而PD-L1配體則由中國科學家陳列平教授於1999年發現。
本庶佑首次發現PD-1是激活T淋巴細胞的誘導基因，其後續研究揭示了PD-1是免疫反應的負調節因子。對PD-1的發現以及相關研究為後續進一步成功發展PD-1抗體奠定了基礎，其中包括納武單抗以及派姆單抗。
本庶佑對PD-1療效給出了高度肯定，“我們現在幾乎已經站在了打開治療腫瘤的通道大門之前，很快就可以發現能夠治療腫瘤的、類似盤尼西林類的藥物。PD-1的發現，跟在傳染性疾病或細菌性疾病裡面發現了青黴素一樣重要。也許在接下來的二十年裡，癌症將不再是人類的一個主要死因。”
02 爆發與商業化
日本近日批准了諾華CAR-T藥物Kymriah上市，成為亞洲第一個批准該療法的國家。
Kymriah是免疫療法的明星。2017年，FDA歷史性地先後批准諾華治療白血病Kymriah和Kite Pharma治療淋巴瘤的Yescarta上市，業內稱為“CAR-T元年”。
2017年8月30日，FDA官網宣佈批准諾華CAR-T細胞療法正式上市，用於治療複發性或難治性兒童、青少年（2~25歲）B-細胞急性淋巴細胞白血病（ALL），商品名為Kymriah，諾華定價為47.5萬美元/次療程。
2017年10月18日，FDA再次正式批准Kite Pharma的CAR-T療法Yescarta上市，用於治療在接受至少兩種其它治療方案後無響應或複發性的成人大B細胞淋巴瘤患者及特定類型非霍奇金淋巴瘤患者。Kite Pharma將Yescarta在美國上市的定價為37.3萬美元。
3月28日，21新健康記者查閱全球最大的臨床試驗註冊庫Clinical Trials.gov數據發現，目前登記在冊的PD-1臨床試驗數為728項，其中美國375個，中國183個；PD-L1的項目為488個，其中美國283個，中國56個；CAR-T臨床試驗數總共356項，中國有192項，美國112項。
上述數字都比2017年底有了大幅提升，2017年底，登記在冊的PD-1臨床試驗數為451個（美國251個，中國59個），PD-L1為319個（美國197個，中國33個）；CAR-T總共224個，中國以119個超越了美國的70個。
研發進展帶來了實實在在的產品轉化。
賽諾菲全球研究部負責人劉勇軍此前在藥明康德健康產業論壇上說，二三十年前，免疫學領域就已經向產業界開啟了轉化醫學和製藥的窗口。研發單抗藥物、阻斷免疫系統的每一個白細胞介素或表面受體比如PD-1等等，都為產業界帶來了成功的新藥。
2017年，全球免疫療法大放異彩。我們相繼見證了兩個CAR-T癌症免疫療法產品的獲批上市；自Yervoy獲批治療黑色素瘤上市後，以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑藥物在不同的癌症研究和治療領域頻頻獲得突破；聞風而來的投資和研發管線層出不窮；監管機構似乎也在不斷告訴市場：你們負責創新，我們正朝著更加開放和多元的方向邁進。
國內新藥研發起步較晚，但在免疫療法領域，如PD-1、CAR-T大大縮小了與國際一流水平的差距。最近幾年裡，得益於國家藥監局在藥品註冊方面的改革，科學家們的回國和大量資金的不斷進入，改變了創新藥研發的生態，同時也改變了國際新藥進中國的定價機制，倒逼國際新藥大幅降價以贏得中國市場，典型案例為PD-1代表藥物Opdivo和Keytruda藥都以將近美國一半的價格進入中國。
2017年12月11日，南京傳奇生物提交的CAR-T療法（LCAR-B38M細胞製劑）成為國內首個獲得承辦受理的臨床申請。
一年後的2018年12月17日，國家藥品監督管理局（NMPA）批准了國內首個國產PD-1上市。2019年1月7日，君實公佈了這個PD-1單抗特瑞普利單抗注射液（拓益）的定價，年費用大概是進口的1/3。
拓益的價格為7200元/240mg（支），合30元/mg，年治療費用18.72萬元。同為黑色素瘤適應症的K藥價格為17918元/100mg（支），即179元/mg，年費用大約在60萬元。另一獲批的進口PD-1O藥價格為40mg/10ml：4591元，100mg/10ml：9260元。
另外，加上藥物援助方案，符合贈藥條件的患者實際需要負擔的藥費還要少得多，估計可以低至一年10萬以下。
3月5日，第二家國產PD-1抑制劑公佈了價格：信達生物的PD-1信迪利單抗注射液在中國地區的售價為7838元/100mg，是進口產品“K”藥（帕博利珠單抗）同等規格的四折左右，也低於同規格的“O”藥價格。加上援助項目，患者每個月的治療費用約1.39萬，年治療費用為16.7萬左右。
“這說明了很重要的一個問題，中國的創新帶給他們壓力，是非常真實的而不僅是虛擬的壓力。”百濟神州中國區總經理兼公司總裁吳曉濱此前在接受21新健康採訪時認為，“預計在今後的5到10年，國際上一定會有幾個重磅藥品是來自中國的創新藥。”
國內佈局PD-1的企業，多到“打不打價格戰”已成為業內最關心的議題之一。
2018年4月提交PD-1單抗NDA申請的還有恆瑞醫藥，8月百濟神州也提交了PD-1單抗的申請。除了君實獲批適應症為黑色素瘤外，信達、恆瑞和百濟申請的均為霍奇金淋巴瘤。
按照這個速度，恆瑞和百濟的PD-1也快了。
03 反思與隱憂
梳理國內企業佈局免疫療法的研發管線：進展迅速，但也扎堆嚴重。這也是硬幣的另一面：高水平的重複研發投入以及濫用。
魏則西事件中DC\CIK\DC-CIK是國外棄用、不入流的細胞免疫療法，“以前做DC\CIK\DC-CIK等細胞療法的多是不入流的‘游擊隊’，很少能做真正PD-1/L1和CAR-T這種創新研發的。”一位藥企高管對21新健康表示，“國內企業現在大量佈局PD-1/L1主要原因還是技術成熟了、行業研發趨勢到了這個階段。”
但縱觀國內市場，IMS數據顯示，雖然有差異化創新的努力，但國內PD-1、PD-L1抗體以重複開發為主。
除了百濟神州、恆瑞醫藥、君實生物、信達生物這些第一梯隊，後面的企業可能很難瓜分更多市場。
上海藥物研究所研究員沈競康認為，“國內企業研發水平提高，但在藥物機理上，尤其是腫瘤免疫治療，國內的企業在同一水平上過於重複和集中，我們不希望擁擠在同一個跑道上，希望有更多企業能夠走到國際前沿，做一些競爭性研究。”
從適應症選擇上看，研發整體上傾向於國內發病率較高的癌種，如肝癌、肺癌、食管癌等。參與競爭的藥企超過百家，申報臨床的接近20家。產品差異化、適應症選擇、聯合治療、外部合作等成為差異化競爭的戰略手段之一。
“最後誰能勝出，還是要看工藝。目前，國內很多企業的科學家都有海歸背景，從技術理念和開發上來說已經跟國外很接近，但從研發的嚴格性、分子調試和後期試驗可能還要加強。”一位醫療投資人認為，“現在投資人已經越來越理性和謹慎，佈局PD-1、PD-L1的企業太多，如果不是有非常優秀的團隊和具有特色的創新，很難在目前的局面中有出眾的競爭優勢。”
“在腫瘤治療上，免疫療法當然是很大突破，比如在PD-1/L1和CAR-T領域都是。”德克薩斯大學西南醫學中心教授陳志堅在接受21新健康採訪時表示，“但是其實只有20%~30%的癌症患者對免疫檢查點抑制劑產生反應，比如胰腺癌就沒什麼效果。所以接下來大家想做的就是如何能讓更多的病人受益。”
陳志堅舉例說，一輛車想要跑得快，不但要鬆開剎車，還要踩下油門。免疫檢查點抑制劑的效果是去掉抑制免疫反應的剎車，而我們還需要刺激免疫反應的油門。
同時市場上也出現了一系列名目繁多的“免疫療法”。
今年過年前，在中科院舉辦的SELF格致論道講壇“粵見未來”主題活動上，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員陳小平做了一場題為“瘧原蟲成為抗癌生力軍”的演講，“中國科學家用瘧原蟲感染可以治癒晚期癌症”在春節期間被刷屏熱議。
陳小平講述了其團隊從發現“瘧疾的發病率與腫瘤的死亡率呈顯著負相關”的過程。在歷經十多年在小鼠身上的研究之後，陳小平稱目前在廣州醫科大學廣州醫科大學附屬第一醫院、雲南省昆明市第四人民醫院（雲南昆鋼醫院）與廣州復大腫瘤醫院三家開展臨床試驗。其中廣州醫科大學是與鍾南山院士的團隊合作開展。
據陳小平的演講，目前的試驗結果是：“已經有30多例病人接受了治療，最初的10例觀察了一年，5例是有效的，其中2例可能已經被治好：沒有腫瘤或者腫瘤死掉了。”
該項目團隊“現在正在想辦法提取瘧原蟲生物介質，不通過自然發生瘧疾的方法，而是通過有效的生物介質，激發細胞活性。深入治療必須是往這個方向走的。”
事實上，利用細菌、寄生蟲等病原體來治療疾病在醫學領域並不是一個新鮮的研究方向，而陳小平團隊的研究也遠遠未達到能夠成熟應用的階段。
利用外源病原體來刺激人體免疫系統攻擊癌細胞也並不新鮮。一百多年前，一名美國外科醫生威廉·科利（William Coley）通過給病人注射鏈球菌來治療癌症，被稱為“科利毒素”，一些病人得到救治，也有一些患者因為無法控制感染高燒致死。
這也是今天的“瘧原蟲抗癌”要面臨的副作用。
“‘瘧原蟲治癒癌症’是個科學猜想，值得研究，邏輯很類似一百多年前的‘科利毒素’。目前參與人數還太少，也沒有正式的臨床研究論文，所以療效和副作用都屬於未知。”美國杜克大學癌症生物學博士李治中對21新健康表示，“在臨床數據發表之前，自媒體向大眾宣傳‘瘧原蟲是抗癌神器’是不合適的，用‘治癒’這個詞更是嚴重誤導。對新診斷患者，不應該做為治療的首選方案。對於標準治療已經失敗的患者，可以作為選擇之一去了解，但需要降低預期。”
除此之外，李治中認為，“瘧原蟲治療腫瘤”要想成功，至少還要回答一系列問題，如客觀有效率到底是多少？是否有大規模臨床試驗證明？能否預測什麼患者使用“科利毒素”會有效？什麼患者無效？不相關的細菌感染，是如何激活人體免疫系統來清除腫瘤的？
從目前公佈的資料來看，反覆感染瘧疾的副反應是不小的。雖然青蒿素短期可以控制感染和發熱，但不清楚控制發熱後，抗癌效果是否也會打折扣；目前參與試驗人數太少，10位隨機患者無法形成有效結論；單獨使用瘧原蟲抗癌有效率並不高；有一些動物模型研究，但還沒有人體數據。
一位業內科學家明確對21新健康記者表示，“太粗糙了，我一定不會嘗試這種方法。”
在可預見的未來，免疫治療無可置疑地還將是高速增長的時期，新型藥物比以往任何時候都更快地進入市場；投資者對私人和上市公司的支持力度都很強。
但是對於研發和投資人們來說，未來如何將這些新推產品在對成本越來越敏感的市場中成功變現，如免疫腫瘤藥物作為估值過高和高期望值產品，如何獲得回報，依舊是爭論的熱點。
過去幾年中，這個行業在許多領域都取得了長足的進步、已經形成了一個很高的標準。風險投資者的儲備充足，大型公司的研發管線需求永遠不會減退。但與此同時，也會有很多的失望。提醒頭腦發熱的投資者，在這個行業裡，失敗與希望一樣，是事實和常態。
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