CD22 CAR-T細胞治療復發難治性急性B淋巴細胞白血病

導讀

儘管CD19 CAR-T治療在世界範圍內具有令人鼓舞的臨床結果，但該治療後的復發與不良預後相關，已成為亟待解決的問題。

研究背景

急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）通常用化學療法和同種異體造血幹細胞移植（allo-HCT）治療，但是這些常規療法的治療效果不佳或容易復發。最近，CD19嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法的臨床試驗結果顯示覆發難治性（R/R）B-ALL患者的完全緩解（CR）率可達到70％至90％。但是，有些患者沒有反應，很大一部分（43–55％）CR患者在一年內復發。研究者經常能觀察到CD19的丟失或突變，這阻礙了CD19 CAR-T細胞療法的二次應用。

CD22在大多數R/R B-ALL患者的白血病細胞上高表達且在正常B細胞上表達受限，因此CD22替代CD19成為CAR-T細胞療法中的候選靶向抗原之一。最近的一項研究表明，在21名進行CD22 CAR-T細胞治療的R/R B-ALL患者中，CR率達74％，但大多數患者在輸注CD22 CAR-T細胞後復發。因此研究者提出了CD22 CAR-T細胞療法是否可以使這些患者受益的問題。此外，CAR-T的生產過程、患者特徵和臨床方案，對接受CD22 CAR-T細胞治療的R/R B-ALL患者的療效、安全性和長期預後是否有影響尚不清楚。

一項臨床研究對34例既往CD19 CAR-T細胞治療失敗的R/R B-ALL兒童和成人患者進行了CD22 CAR-T細胞治療。本文報道了此臨床研究的結果，以確定CD22 CAR-T細胞療法的療效、不良事件和長期療效。

研究方法

研究者在中國北京博仁醫院對34例R/R B-ALL患者進行了CD22 CAR-T細胞治療。無治癒性治療選擇（包括CD19 CAR-T治療）的R/R CD22+ B-ALL患者符合入組條件。入組後，在進行化療清除淋巴細胞之前沒有進一步的橋接化療。白細胞分離後，患者在CD22 CAR-T細胞輸注前5天（第0天）接受氟達拉濱30 mg/m²/天和環磷酰胺250 mg/m²/天以清除體內淋巴細胞。所有患者均在第30天接受了骨髓（BM）活檢和影像學檢查，以確定反應和緩解狀態。

入組患者於2017年7月6日至2018年5月9日接受CD22 CAR-T細胞輸注，並評估其療效和不良反應。CAR-T細胞輸注後，未移植的患者大多被橋接至隨後的移植。截至2018年10月17日，評估了包括無白血病生存期（LFS）、復發和治療相關死亡率（TRM）在內的臨床結局。

根據2016年第一版美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南定義完全緩解（CR）或伴不完全血液學計數恢復的CR（CRi）、復發和微小殘留病（MRD）。FCM MRD-定義為通過多參數流式細胞術(FCM)確定BM中不存在白血病細胞。FCM MRD分析的靈敏度為0.01％。從allo-HCT日期至死亡日期計算TRM。LFS按從allo-HCT日期至復發/死亡或最後一次隨訪日期計算。

研究結果

CD22 CAR構建的設計和體外驗證：研究者認為使用他們的構建體（YK-CD22BB-002）的CAR-T細胞在CAR表達以及針對Nalm6細胞的細胞毒性方面均優於基於m971的CAR（m971BB-002），兩者具有相同的共刺激和信號傳導域。

患者入組和臨床特徵：招募的患者在CD22 CAR-T細胞輸注之前均未接受過任何CD22靶向治療。患者中位年齡為10歲（範圍為1–55）。34例患者中有31例患者（91％）既往CD19 CAR-T細胞治療失敗，其中CD19或CD19^dim復發的患者有11例（35％），20例（65％）CD19^bright患者對首次或二次CD19 CAR-T細胞輸注無反應。在CD22 CAR-T細胞輸注之前，共有34例患者接受了淋巴細胞清除化療。

表1. 入組患者基線特徵

療效：在第30天，入組的34例患者的總CR/CRi率為70.5％，可評估的30例患者的CR/CRi率為80%。在基線時血液學復發的21例患者中，有19例（90％）達到了CR/CRi，18例（86％）達到了FCM MRD-。在5例FCM MRD+患者中，有3例（60％）轉為FCM MRD-。在4例僅有髓外疾病（EMD）的患者中，2例（50％）達到了CR，1例的EMD有所縮小（超聲檢查，腫塊大小從10.0×5.3×5.9 cm降至6.2×2.3×3.1 cm）。

圖2. 30例患者的緩解率

副作用：細胞因子釋放綜合徵（CRS）的中位發病時間為第7天（範圍從0到17），而中位消退時間在CAR-T細胞輸注後第15天，34例患者中有31例（91.2％）發生了CRS，其中30例為1級/2級。神經毒性的中位發病時間為第8天（範圍從0到17），而中位消退時間在CAR-T細胞輸注後第15天，34例患者中有31例（91.2％）發生了CRS，34例患者中有5例發生了1級神經毒性。

圖3. 患者發生嚴重副作用的結果

圖4. CR患者的長期隨訪結果

結論

研究結果表明CD22 CAR-T細胞能夠在化療、移植甚至CD19 CAR-T細胞治療後難治或復發的B-ALL患者中誘導高緩解率。儘管未經額外治療的CD22 CAR-T細胞治療後複發率很高，但CD22 CAR-T細胞治療後橋接allo-HCT可以降低複發率。此研究結果還表明，持續進行CAR-T細胞監測對於持久緩解可能很重要，未來對CAR技術和臨床方案的優化可能會進一步提高治療效果。

醫脈通編譯整理自：Jing Pan, Qing Niu, Biping Deng, et al. CD22 CAR T-cell therapy in refractory or relapsed B acute lymphoblastic leukemia. Leukemia (2019) 33:2854–2866.

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