2010年諾貝爾化學獎中表彰的Suzuki-Miyaura（鈴木-宮浦）偶聯反應是有機化學和藥物化學中非常重要的反應。傳統的Suzuki-Miyaura反應通常在外源鹼的作用下，以鈀催化劑實現滷代芳香烴與硼酸的交叉偶聯。該反應廣泛用於合成聯苯類化合物，簡稱Suzuki反應或Suzuki偶聯（圖1）。筆者簡略總結一下該反應的優點和缺點。主要的優點有：（1）反應的條件相對溫和，對水不敏感；（2）底物的適用範圍較廣，對官能團具有較高的選擇性，生成的無機副產物無毒並且容易除去，適用於工業化生產；（3）與手性配體結合，可催化不對稱交叉偶聯反應；（4）芳基硼酸在空氣中很穩定，易於長期儲存並且毒性較小。Suzuki反應的缺點有：（1）反應以鈀的絡合物作為催化劑，價格昂貴，在均相催化反應中催化劑很難回收和重複使用。另外，反應溫度較高時可溶的鈀絡合物會生成鈀顆粒而失去反應活性；（2）反應中使用的滷代芳香烴（如溴代和碘代芳香烴）反應活性高，但是價格昂貴，氯代芳香烴相對廉價，然而活性較低，難以活化；（3）催化溴代和碘代芳香烴與芳基硼酸反應常使用的配體如PPh
3、P(tBu)3等對空氣和水較敏感，用量較高（1~10 mol%）；（4）反應中鹼的作用在於通過配體交換過程將轉金屬化惰性的[Ar-Pd-X]（X = Cl、Br、I）物種轉化為活性物種[Ar-Pd-X]（X = OH、F），隨後鹼與硼酸試劑作用，進一步實現過渡金屬催化劑與硼酸的轉金屬化。然而，鹼同樣會介導產生催化循環以外的其他副產物，如質子化-去硼化、氧化及自偶聯反應，與此同時也限制了底物的適用範圍。目前，人們在如何減少鹼導致的副反應方面做出了很多努力，如設計掩蔽的有機硼試劑減少其分解、發展高活性的鈀催化劑加速偶聯過程。如何找到合適的催化體系與親電試劑，使Suzuki反應可以在沒有外源鹼的情況下進行成為人們思考的問題。近期，美國密歇根大學的Melanie S. Sanford教授等人對Suzuki反應進行了改進，利用鎳催化劑和芳基酰氟（ArC(O)F）實現了不需要外源鹼的Suzuki反應。芳基酰氟對鎳催化劑氧化加成並消除羰基形成具有轉金屬化活性的中間體[Ar-Ni-F]，[Ar-Ni-F]能直接與芳基硼酸反應，還原消除後得到聯芳香烴類產物（圖1, cycle II），並實現了一鍋法的製備過程。相關工作發表在
Nature 上。
圖1. 利用鎳催化劑和芳基酰氟實現不需要外源鹼的Suzuki反應。圖片來源：Nature
Melanie S. Sanford教授（第一排左四）及其團隊成員。圖片來源：University of Michigan
作者首先通過化學計量實驗研究了該方法的可行性，以苯甲酰氟1作為底物與Ni(cod)2和PCy3反應（其中cod是1,5-環辛二烯，PCy3是三環己基膦）（圖2）。核磁共振表徵結果發現，室溫條件下反應10 min就可得到中間體2，反應15 h之後苯氟化鎳絡合物3的產率達到90%。隨後4-氟苯硼酸與3反應，室溫下反應1 h之後得到聯芳香烴化合物5，產率也達到90%。這些結果證明3能有效進行轉金屬化反應，也證明了該方法的可行性。另外，作者還以2,4,6-三氟苯硼酸代替4-氟苯硼酸參與該反應（2,4,6-三氟苯硼酸在鹼性條件下能快速進行質子化-去硼化反應），產率仍超過95%，說明
3發生轉金屬化的速率超過質子化-去硼化反應。而將氟換成氯或溴時，即使加熱到100 ℃，絡合物7或8也不與芳基硼酸反應。作者接著研究了不同配體對反應的影響（圖2c），使用4-氟羰基苯甲酸甲酯9與4-甲氧基苯硼酸10作為底物，分別以PCy3、PEt3和Ph2PMe作為配體，聯芳香烴產物11與酮副產物12的比例分別是85:15（PCy3）、30:70（PCy3），使用Ph2Pme作為配體時僅觀測到95%的聯芳香烴產物11，說明可以選擇不同的配體來影響消除羰基的過程，改變反應的選擇性。
圖2. 以苯甲酰氟作為底物與鎳催化劑和芳基硼酸反應證明Suzuki反應改進之後的可行性。圖片來源：Nature
芳基酰氟可以通過相應的羧酸脫氧氟化得到。作者通過研究發現，六氟磷酸四甲基氟代甲脒（TFFH）和1,8-雙二甲氨基萘組合能夠在室溫下將羧酸13快速轉化為相應的芳基酰氟
9，隨後加入Ni(cod)2和芳基硼酸10直接在100 ℃條件下反應16 h，產物11的產率達到86%（圖2c）。作者還選擇不同種類的底物進行這一反應，底物的適用範圍較廣，由此實現了一鍋法制備聯芳香烴化合物（圖3）。產物17-23的產率僅處於中等水平，如果芳基酰氟中氟的鄰位有取代基時，反應的產率也會出現下降。氣相色譜-質譜聯用儀表徵結果發現，前者產物中包含較多副產物酮，說明富電子底物去羰基化反應較慢；而後者產物中還剩餘部分原料，證明酰氟空間位阻較大時氧化加成反應緩慢。作者還發現含有複雜的羧基生物活性分子（如丙磺舒、蓓薩羅丁、他米巴羅汀等）也可以進行一鍋法去羰基化的交叉偶聯反應。
圖3. 鎳催化不同反應底物進行去羰基化的Suzuki反應。圖片來源：Nature
最後，作者利用丙磺舒作為底物，通過改變芳基硼酸的芳香基團以研究一鍋法制備聯芳香烴類化合物的適用性（圖4）。從結果來看，芳香基團修飾的官能團為氟、酯基還是甲基酮，反應都可以很好地兼容。芳基也可以換成烯基參與反應（產物45、46）。另外，反應條件無需任何改變，芳基錫烷也可以作為親核試劑參與反應（產物36、37），即使對鹼敏感的α-雜芳基硼酸（如呋喃、噻吩、吡咯）和高度敏感的鄰雙氟苯硼酸也能順利地參與反應（圖4b）。除此之外，作者選擇空氣條件下穩定、商品化的Ni(o-tolyl)(PPh2Me)2Cl和CsF來代替PPh2Me和對空氣敏感的Ni(cod)
2，反應的產率未收到明顯的影響，此時反應不需要惰性氣體保護，極大方便了實驗的操作。
圖4. 以丙磺舒作為底物，改變芳基硼酸的芳香基團以研究一鍋法制備聯芳香烴類化合物的適用性。圖片來源：Nature
——總結——
Melanie S. Sanford教授的工作巧妙利用鎳催化體系，以氧化加成活性高的芳基酰氟（ArC(O)F）實現了與芳基硼酸的Suzuki反應，該方法不需要加入外源鹼，適用於多種對鹼敏感的硼酸。ArC(O)F可由相應廉價易得的羧酸衍生物製備，反應活性高，可在相對溫和的條件下迅速發生反應。作者結合羧酸化合物的脫氧氟化反應實現了一鍋法制備聯芳香烴類化合物，還通過進一步改進催化體系，使反應在空氣條件下也可以順利進行，操作更加方便。以上改進措施都將使Suzuki反應更加實用。
原文
Base-free nickel-catalysed decarbonylative Suzuki–Miyaura coupling of acid fluorides
Nature, 2018, 563, 100, DOI: 10.1038/s41586-018-0628-7
導師介紹
Melanie S. Sanford
http://www.x-mol.com/university/faculty/743
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