2010年诺贝尔化学奖中表彰的Suzuki-Miyaura（铃木-宫浦）偶联反应是有机化学和药物化学中非常重要的反应。传统的Suzuki-Miyaura反应通常在外源碱的作用下，以钯催化剂实现卤代芳香烃与硼酸的交叉偶联。该反应广泛用于合成联苯类化合物，简称Suzuki反应或Suzuki偶联（图1）。笔者简略总结一下该反应的优点和缺点。主要的优点有：（1）反应的条件相对温和，对水不敏感；（2）底物的适用范围较广，对官能团具有较高的选择性，生成的无机副产物无毒并且容易除去，适用于工业化生产；（3）与手性配体结合，可催化不对称交叉偶联反应；（4）芳基硼酸在空气中很稳定，易于长期储存并且毒性较小。Suzuki反应的缺点有：（1）反应以钯的络合物作为催化剂，价格昂贵，在均相催化反应中催化剂很难回收和重复使用。另外，反应温度较高时可溶的钯络合物会生成钯颗粒而失去反应活性；（2）反应中使用的卤代芳香烃（如溴代和碘代芳香烃）反应活性高，但是价格昂贵，氯代芳香烃相对廉价，然而活性较低，难以活化；（3）催化溴代和碘代芳香烃与芳基硼酸反应常使用的配体如PPh
3、P(tBu)3等对空气和水较敏感，用量较高（1~10 mol%）；（4）反应中碱的作用在于通过配体交换过程将转金属化惰性的[Ar-Pd-X]（X = Cl、Br、I）物种转化为活性物种[Ar-Pd-X]（X = OH、F），随后碱与硼酸试剂作用，进一步实现过渡金属催化剂与硼酸的转金属化。然而，碱同样会介导产生催化循环以外的其他副产物，如质子化-去硼化、氧化及自偶联反应，与此同时也限制了底物的适用范围。目前，人们在如何减少碱导致的副反应方面做出了很多努力，如设计掩蔽的有机硼试剂减少其分解、发展高活性的钯催化剂加速偶联过程。如何找到合适的催化体系与亲电试剂，使Suzuki反应可以在没有外源碱的情况下进行成为人们思考的问题。近期，美国密歇根大学的Melanie S. Sanford教授等人对Suzuki反应进行了改进，利用镍催化剂和芳基酰氟（ArC(O)F）实现了不需要外源碱的Suzuki反应。芳基酰氟对镍催化剂氧化加成并消除羰基形成具有转金属化活性的中间体[Ar-Ni-F]，[Ar-Ni-F]能直接与芳基硼酸反应，还原消除后得到联芳香烃类产物（图1, cycle II），并实现了一锅法的制备过程。相关工作发表在
Nature 上。
图1. 利用镍催化剂和芳基酰氟实现不需要外源碱的Suzuki反应。图片来源：Nature
Melanie S. Sanford教授（第一排左四）及其团队成员。图片来源：University of Michigan
作者首先通过化学计量实验研究了该方法的可行性，以苯甲酰氟1作为底物与Ni(cod)2和PCy3反应（其中cod是1,5-环辛二烯，PCy3是三环己基膦）（图2）。核磁共振表征结果发现，室温条件下反应10 min就可得到中间体2，反应15 h之后苯氟化镍络合物3的产率达到90%。随后4-氟苯硼酸与3反应，室温下反应1 h之后得到联芳香烃化合物5，产率也达到90%。这些结果证明3能有效进行转金属化反应，也证明了该方法的可行性。另外，作者还以2,4,6-三氟苯硼酸代替4-氟苯硼酸参与该反应（2,4,6-三氟苯硼酸在碱性条件下能快速进行质子化-去硼化反应），产率仍超过95%，说明
3发生转金属化的速率超过质子化-去硼化反应。而将氟换成氯或溴时，即使加热到100 ℃，络合物7或8也不与芳基硼酸反应。作者接着研究了不同配体对反应的影响（图2c），使用4-氟羰基苯甲酸甲酯9与4-甲氧基苯硼酸10作为底物，分别以PCy3、PEt3和Ph2PMe作为配体，联芳香烃产物11与酮副产物12的比例分别是85:15（PCy3）、30:70（PCy3），使用Ph2Pme作为配体时仅观测到95%的联芳香烃产物11，说明可以选择不同的配体来影响消除羰基的过程，改变反应的选择性。
图2. 以苯甲酰氟作为底物与镍催化剂和芳基硼酸反应证明Suzuki反应改进之后的可行性。图片来源：Nature
芳基酰氟可以通过相应的羧酸脱氧氟化得到。作者通过研究发现，六氟磷酸四甲基氟代甲脒（TFFH）和1,8-双二甲氨基萘组合能够在室温下将羧酸13快速转化为相应的芳基酰氟
9，随后加入Ni(cod)2和芳基硼酸10直接在100 ℃条件下反应16 h，产物11的产率达到86%（图2c）。作者还选择不同种类的底物进行这一反应，底物的适用范围较广，由此实现了一锅法制备联芳香烃化合物（图3）。产物17-23的产率仅处于中等水平，如果芳基酰氟中氟的邻位有取代基时，反应的产率也会出现下降。气相色谱-质谱联用仪表征结果发现，前者产物中包含较多副产物酮，说明富电子底物去羰基化反应较慢；而后者产物中还剩余部分原料，证明酰氟空间位阻较大时氧化加成反应缓慢。作者还发现含有复杂的羧基生物活性分子（如丙磺舒、蓓萨罗丁、他米巴罗汀等）也可以进行一锅法去羰基化的交叉偶联反应。
图3. 镍催化不同反应底物进行去羰基化的Suzuki反应。图片来源：Nature
最后，作者利用丙磺舒作为底物，通过改变芳基硼酸的芳香基团以研究一锅法制备联芳香烃类化合物的适用性（图4）。从结果来看，芳香基团修饰的官能团为氟、酯基还是甲基酮，反应都可以很好地兼容。芳基也可以换成烯基参与反应（产物45、46）。另外，反应条件无需任何改变，芳基锡烷也可以作为亲核试剂参与反应（产物36、37），即使对碱敏感的α-杂芳基硼酸（如呋喃、噻吩、吡咯）和高度敏感的邻双氟苯硼酸也能顺利地参与反应（图4b）。除此之外，作者选择空气条件下稳定、商品化的Ni(o-tolyl)(PPh2Me)2Cl和CsF来代替PPh2Me和对空气敏感的Ni(cod)
2，反应的产率未收到明显的影响，此时反应不需要惰性气体保护，极大方便了实验的操作。
图4. 以丙磺舒作为底物，改变芳基硼酸的芳香基团以研究一锅法制备联芳香烃类化合物的适用性。图片来源：Nature
——总结——
Melanie S. Sanford教授的工作巧妙利用镍催化体系，以氧化加成活性高的芳基酰氟（ArC(O)F）实现了与芳基硼酸的Suzuki反应，该方法不需要加入外源碱，适用于多种对碱敏感的硼酸。ArC(O)F可由相应廉价易得的羧酸衍生物制备，反应活性高，可在相对温和的条件下迅速发生反应。作者结合羧酸化合物的脱氧氟化反应实现了一锅法制备联芳香烃类化合物，还通过进一步改进催化体系，使反应在空气条件下也可以顺利进行，操作更加方便。以上改进措施都将使Suzuki反应更加实用。
原文
Base-free nickel-catalysed decarbonylative Suzuki–Miyaura coupling of acid fluorides
Nature, 2018, 563, 100, DOI: 10.1038/s41586-018-0628-7
导师介绍
Melanie S. Sanford
http://www.x-mol.com/university/faculty/743
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