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來源丨醫學界腫瘤頻道
2018年10月19日至10月23日，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會在德國慕尼黑隆重舉行。今年ESMO，腫瘤免疫治療研究同樣火熱，而PD-L1抑制劑Durvalumab也在會上大放異彩，兩項非小細胞肺癌（NSCLC）的研究以口頭報告的形式得以展示，另外還有兩項膀胱癌（UC）的探索性研究被收錄為大會壁報。以下是這幾項研究的詳細內容，以饗讀者。
與以往的手術、化療、放療和靶向治療不同，腫瘤免疫治療是一種通過激活人體自身免疫系統來對抗腫瘤的治療手段。近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等為代表的免疫治療藥物在抗腫瘤治療中取得的成績已成為醫學史上里程碑式的事件。
肺癌篇
Durvalumab是一種靶向PD-L1的人源IgG1單克隆抗體，有良好的抗腫瘤活性。2017年ESMO上發佈的PACIFIC研究中期結果顯示，III期不可切除NSCLC患者放化療後接受 Durvalumab鞏固治療與對照組相比可明顯改善無進展生存期（PFS）。根據該結果，美國FDA於2018年2月批准了Durvalumab用於放化療後未進展的III期不可切除非小細胞肺癌患者，以降低患者出現疾病進展或死亡的風險。2018年9月世界肺癌大會（WCLC）PACIFIC研究首次公佈的總生存期（OS）數據證實，Durvalumab組OS也明顯優於對照組。以下是該藥物於今年ESMO上口頭報告的兩項肺癌的重磅研究結果。
PACIFIC亞組：生存獲益無論放化療方案及放療至隨機時間
PACIFIC研究是首個探索免疫檢查點抑制劑用於Ⅲ期不可切除NSCLC患者放化療後鞏固治療的大型隨機、雙盲、安慰劑對照的全球多中心III期臨床研究。主要終點為PFS和OS，次要終點包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、死亡或遠處轉移時間（TTDM） 、第二次進展時間、安全性以及患者報告的臨床結局（PROs）。
今年9月召開的WCLC上，PACIFIC研究首次公佈了OS數據。結果表明Durvalumab組的OS明顯優於對照組，研究結果也在《新英格蘭醫學雜誌》上同步發表。剛剛落幕的10月ESMO年會上，PACIFIC研究針對放療完成後到隨機入組的時間、化療類型、放療劑量等進行了進一步的亞組分析。
PACIFIC研究結果顯示，在中位隨訪時間為25.2個月時（範圍0.2-43.1），Durvalumab組中位PFS為17.2個月，安慰劑組為5.6個月（HR,0.52; 95％CI,0.42-0.65）。
總生存方面，與安慰劑相比Durvalumab組的OS也有顯著延長：
Durvalumab組尚未達到中位OS，安慰劑組為28.7個月（HR, 0.68; 99.73％CI, 0.47-0.997）。
ESMO大會資料展示的 PFS為2017年《新英格蘭醫學雜誌》發表結果，2018年該雜誌將Durvalumab PFS數據更新為17.2個月
ESMO大會報道的亞組分析顯示，無論化療類型、放療劑量或放療後至隨機化的時間如何， Durvalumab組PFS和OS均一致性獲益。另外，該方案也顯著改善了次要研究終點指標。無論放療到隨機化的的時間如何，Durvalumab組患者的ORR、TTDM等均獲改善。
因此，PACIFIC研究數據支持III期不可切除的NSCLC患者放化療後接受Durvalumab治療可作為新的標準治療方案。
ARCTIC研究：Durvalumab 聯合Tremelimumab及Durvalumab單藥治療數據公佈
ARCTIC研究展示了Durvalumab和Tremelimumab在NSCLC後線治療的相關數據。ARCTIC研究是一項多中心Ⅲ期臨床試驗，旨在評估Durvalumab單藥治療PD-L1表達≥25%NSCLC患者相較於標準治療（SoC） （子研究A），以及Durvalumab和Tremelimumab（CTLA-4單抗）聯合治療、兩種藥物單藥治療PD-L1表達<25%NSCLC相比SoC的有效性和安全性（子研究B）。
結果顯示，子研究A中， Durvalumab組及SoC 組的中位OS分別為11.7和6.8個月（HR, 0.63; 95% CI, 0.42-0.93）。中位PFS分別為3.8個月和2.2個月（HR, 0.71; 95% CI, 0.49-1.04）。ORR方面，Durvalumab組和Soc組分別為35.5%和12.5%。
在子研究B中， Durvalumab 聯合Tremelimumab組及SoC 組的中位OS分別為11.5 個月和8.7個月（HR, 0.80; 95% CI, 0.61-1.05）。中位PFS分別為3.5個月（HR, 0.77; 95% CI, 0.59-1.01）。ORR分別為14.9%和6.8% 。
安全性方面，在子研究A中，Durvalumab組 及SoC 組的3級及以上不良事件的發生率分別為45.2%和66.7%；子研究B中，Durvalumab 聯合Tremelimumab組及SoC 組的3級及以上不良事件的發生率分別為46.8%和54.5%。
綜上所述，在三線及以上的晚期NSCLC治療中，與 SoC相比，Durvalumab單藥治療可以為PD-L1表達≥25%患者帶來顯著OS獲益。Durvalumab聯合Tremelimumab治療在PD-L1表達<25%患者中對比SoC，觀察到了OS和PFS的獲益趨勢，尚待進一步的研究探索。Durvalumab聯合Tremelimumab，Durvalumab單藥的不良反應發生率與既往報道類似，均可以耐受。
膀胱癌篇
間接對比分析：Durvalumab用於鉑基礎治療失敗後晚期尿路上皮癌（UC）/膀胱癌療效優於二線化療方案
2017年5月，FDA基於Ⅰ/Ⅱ期臨床研究1108研究批准Durvalumab用於鉑基礎化療失敗後局部晚期或轉移性UC的治療。這是一項單臂研究，由於缺乏直接對照，來自於真實世界數據庫的證據或可通過對患者基線特徵進行配對後實現對新藥的比較分析。研究者採用的是一個電子病歷數據庫即Flatiron腫瘤數據庫，採用MAIC （Match-adjusted indirect comparisons）間接比較法評估Durvalumab與二線化療的OS差異，該項研究結果被今年ESMO大會收錄為壁報。
對可配對的各158例接受Durvalumab和二線化療的患者的數據校正後分析比較發現，Durvalumab相較二線化療OS有明顯改善，分別為11.2和8.9個月（P≤0.001）。在PD-L1高表達的患者中（PD-L1高表達定義為腫瘤細胞或免疫細胞上的PD-L1表達≥25%），這一差異更加明顯，Durvalumab和二線化療的OS分別為19.9和7.84個月（P≤0.001）。
該比較分析提供了Durvalumab與化療的比較性療效的初步證據，期待未來隨機分層試驗進一步驗證。
膀胱癌探索性研究：腫瘤細胞或免疫細胞PD-L1表達≥25%是Durvalumab治療的最佳療效預測指標
PD-1/PD-L1免疫療法治療晚期膀胱癌的療效已被多個臨床試驗逐一證實，但PD-L1表達水平的不同檢測方法/評分算法的預測準確性仍需進一步證實。今年ESMO大會壁報收錄了一項相關研究，該研究運用了4種不同的檢測平臺，即VENTANA SP263、VENTANA SP142、PD-L1 IHC pharmDx 28-8 和PD-L1 IHC pharmDx 22C3檢測了335例膀胱癌樣本組織的PD-L1表達水平，並定義相應的臨界值：腫瘤細胞（TC）/免疫細胞（IC）≥25%、PD-L1陽性IC區域≥5%、TC≥1%或CPS（綜合陽性評分）≥10。研究結果表明
不同的檢測方法與算法所定義的PD-L1高表達人群有所不同，其中VENTANA PD-L1 SP263 和 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx 的一致性較好（≥85%）。
這一研究還進一步探討了最具預測價值的算法及PD-L1表達臨界值。運用SP263 平臺檢測188例來自1108研究的膀胱癌樣本的PD-L1表達水平，並探討PD-L1表達水平與療效的關係。研究結果發現，基於IC≥5%的算法，能從PD-L1高表達組中觀察到最高的ORR，但僅11.2%的患者的PD-L1表達水平是基於這一算法定義；另外，基於TC/IC≥25%的算法，PD-L1低表達組中觀察到了最低的中位OS和ORR。因此，在膀胱癌治療中，TC/IC≥25%的算法可篩選出獲得最佳臨床結果（ORR和OS）的患者。
小結
如今，腫瘤免疫治療的研究進行得如火如荼，競爭激烈，可謂“時不我待，只爭朝夕”。相比傳統的治療手段，免疫治療仍有很多未知之處，只有不斷嘗試各種可能，深入開展研究，才能探尋和接近真理。關於Durvalumab的探索從未止步，未來也將繼續向前。
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