作者｜管顏青
來源｜搜狐健康
據美國GlobeNewswire網站6月20日消息，糖尿病巨頭諾和諾德（Novo Nordisk）近日公佈了全球首個口服GLP-1類似物索馬魯肽（semaglutide）IIIa期臨床項目PIONEER中的部分研究結果（PIONEER 4和PIONEER 7）。
PIONEER 4結果顯示，與自家第一代注射用的GLP-1類似物利拉魯肽（liraglutide）相比，索馬魯肽在第26周和第52周均顯示出更明顯的降低糖化血紅蛋白和減輕體重的效果；PIONEER 7的結果表明，和口服DPP-4抑制劑西他列汀（sitagliptin）相比，索馬魯肽不僅在降糖和控制體重方面效果更好，還顯示出了良好的耐受性。這些結果都很可能意味著，口服GLP-1降糖藥物時代就要來臨了。
新型降糖藥物GLP-1類似物
早在上世紀60年代，科學家們發現，口服葡萄糖對胰島素分泌的促進作用明顯高於靜脈注射，這種額外的效應被稱為“腸促胰素效應”，這種效應所產生的胰島素佔進食後胰島素總量的50%以上。隨著細胞和分子生物學的發展，腸促胰素這層神秘的面紗被慢慢揭開，研究證實，GLP-1就是最關鍵的一種腸源性激素。
GLP-1是一種在體內由人胰高血糖素基因編碼，並由腸道L細胞分泌的一種肽類激素。它的分泌受進食活動調節，可作用於胰島β細胞，促進胰島β細胞再生，抑制其凋亡，並且具有血糖依賴性的促胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌作用。同時，GLP-1還可以抑制食慾及攝食，延緩胃內容物排空等。
總的來說，GLP-1的這些功能都有利於降低餐後血糖並使血糖維持在恆定水平，並能夠通過刺激 β細胞的增殖和分化，從根本上改善糖尿病病情的發展。
（ GLP-1及GLP-1類似物的分子結構）
然而，人體自身產生的GLP-1極易被體內的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)降解，其血漿半衰期不足2分鐘,必須持續靜脈滴注或持續皮下注射才能產生療效。
為了解決這一難題，學者們已經提出兩種殊路同歸的方案，一是開發DPP-Ⅳ抑制劑（如西格列汀、維格列汀、沙格列汀等），使體內自身分泌的GLP-1不被降解。
第二種方案是開發GLP-1類似物，讓其既保有GLP-1的功效，又能抵抗降解。目前市面上的GLP-1短效製劑主要以艾塞那肽、利西拉來為代表，長效製劑包括利拉魯肽、艾塞那肽緩釋劑，但都需要皮下注射。
口服GLP-1藥物時代或將來臨
與胰島素不同的是，目前注射的GLP-1可以增加體內腸促胰素，進而增加進食時的胰島素來降低餐後的血糖增加幅度。它也會抑制胰高糖素的效果，使空腹血糖略有下降，還會一直增加飽腹感，是目前唯一可以幫助糖尿病人減重的注射藥物。
2010年，諾和諾德率先開始口服索馬魯肽的臨床研究，目前正一口氣開展著十個第三階段的臨床研究。本文開頭談到的PIONEER 4和PIONEER 7就是其中的兩項研究。根據目前公佈的結果（PIONEER 1、PIONEER 2、PIONEER 3、PIONEER 4和PIONEER 7），索馬魯肽均顯示出明顯改善糖化血紅蛋白和減輕體重的效果。
除了諾和諾德之外，口服GLP-1藥物走在前列的還有以色列的Oramed公司的艾塞那肽口服制劑ORMD-0901。目前，ORMD-0901已完成的Ib階段研究，結果表明其安全且耐受性良好，研究期間沒有嚴重的不良事件發生。
國內方面，上海藍星申報了艾塞那肽腸溶片，恆瑞醫藥也在開發口服GLP-1藥物。
去年年底，華東醫藥公告，全資子公司杭州中美華東與美國vTv Therapeutics LLC 簽署許可協議，獲得其研發的用於口服GLP-1的全球首創藥物 TTP273 在中國、韓國、澳大利亞等 16 個國家和地區知識產權和商業化權利的獨家許可。從二期臨床數據看，TTP273具有明顯的降糖效果，但減重效果不明顯。
儘管當前口服GLP-1類似物仍有較大的可提升空間，但近期的研究態勢和臨床結果已展現出足夠多的成功希望。或許，GLP-1藥物的口服時代真的已離我們不遠了。
1、http://globenewswire.com/news-release/2018/06/20/1527476/0/en/Oral-semaglutide-shows-statistically-significantly-greater-reductions-in-HbA1c-and-weight-compared-to-Victoza-and-sitagliptin-in-the-PIONEER-4-and-7-trials.html
2、周映紅, 黃文龍, 張惠斌,等. GLP-1受體激動劑及DPP-Ⅳ抑制劑的研究進展[J]. 中國藥科大學學報, 2008, 39(5):385-391.
3、https://www.sohu.com/a/199433621_749842
4、http://www.oramed.com/pipeline/ormd-0901/
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