許樟榮，戰略支援部隊特色醫學中心（原306醫院），內分泌科
專家簡介：許樟榮，戰略支援部隊特色醫學中心全軍糖尿病診治中心主任，主任醫師，教授，博士生導師，國家衛生部慢病預防與控制專家委員會委員，國家心血管病專家委員會委員，國家公共衛生服務專家組成員，中華醫學會糖尿病學分會糖尿病足與周圍血管病學組顧問，亞洲糖尿病學會監事，糖友聯合診所主任，首席專家。國家健康科普專家庫首批專家。
近40年，我國糖尿病患病率急劇升高，我國現有糖尿病患者超過一億，還有一半的成年人處於糖尿病的高危狀態即糖尿病前期。我國糖尿病患者中90%~95%為2型糖尿病，其中一半以上的患者合併高血壓、血脂異常、肥胖、脂肪肝等多種心血管危險因素。具有明確的降糖作用並有減重、調脂、降壓等多方面作用的胰高血糖素樣肽1-受體激動劑（GLP-1-RA）已經成為2型糖尿病治療藥物研究的新熱點。
GLP-1受體激動劑通過激動GLP-1受體而發揮降低血糖作用。GLP-1是胰高血糖素-1，是胃腸道的一種肽類激素。進食後通過營養、神經和內分泌機制調節GLP-1分泌，GLP-1促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，延緩胃排空，並通過中樞性的食慾抑制來減少進食量。GLP-1釋放入血後很快被二肽基肽酶Ⅳ降解，並經腎排洩，其半衰期小於2分鐘。通過改變結構而生成的GLP-1受體激動劑，藥物半衰期則明顯延長，因此可以應用於臨床治療糖尿病，降低血糖。
正常情況下，胰島素分泌增加是降糖的，胰高血糖素分泌增加是升高血糖的。GLP-1類似物既促進胰島素分泌，又抑制胰高血糖素，因此，降糖作用明顯。而且這種降血糖更符合生理特點，因為它降糖是血糖依賴性。所謂血糖依賴性降糖，就是當血糖高時，這類藥物就發揮降糖作用；血糖正常或偏低時，這類藥物就不降糖。因此，單用這類藥物，通常不會引起低血糖。這就是所謂安全降糖。
GLP-1類似物國內有以下幾種：利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽、貝那魯肽、度拉糖肽，均需要注射給藥。索馬魯肽在美國已經獲准上市，有注射的也有口服的，但在中國尚未被批准上市。目前，國內外藥廠對於這類降糖藥物有濃厚的興趣。我很看好這類藥物，我本人也用過利拉魯肽、艾塞那肽和度拉糖肽，既是作為醫生給患者用過這些藥物，作為研究者參加過艾塞那肽周製劑的臨床藥理試驗，也作為糖尿病患者，本人分別接受過一段時間的利拉魯肽、艾塞那肽周製劑和度拉糖肽治療，因此有切身的用藥體會。因此，我很願意藉助我們糖尿病之友和糖友診所這個平臺，與糖友們聊聊這類藥物。由於我在講課和臨床實踐中，應用這類藥物中的利拉魯肽機會較多，因此，我舉例中就採用利拉魯肽這個藥物。
正如以上所述，GLP-1受體激動劑一大優勢是安全有效降糖。有研究報告，使用利拉魯肽組的HbA1c減少了0.4%~1.1%，FPG減少了0.3~1.8 mmol/l。另有研究顯示，單用利拉魯肽或聯合口服降糖藥降低HbA1c達1.5%、降低空腹血糖2.4 mmol/l。還有研究顯示，利拉魯肽1.2 mg和1.8 mg組分別降低餐後血糖2.6 mmol/l和2.7 mmol/l，而安慰劑組僅降低了0.8 mmol/l。這類藥物降糖作用具有葡萄糖濃度依賴性，明顯降低血糖且又不引起嚴重低血糖。
GLP-1受體激動劑第二大優勢是減重。利拉魯肽對體重的控制起著積極的作用，利拉魯肽1.8mg單藥治療可平均減少體重2.5 kg，顯著優於格列美脲（增加體重1.1 kg）。利拉魯肽與二甲雙胍合用平均降低體重2.8 kg，而格列美脲與二甲雙胍合用卻增加體重1.0 kg。利拉魯肽與二甲雙胍、格列美脲聯用分別使體重降低1.8 kg及3.2 kg。利拉魯肽的減重效應呈劑量依賴，也就是劑量大的那組減重更為明顯。長達2年的研究結果顯示，利拉魯肽能夠有效且持久的降低體重。利拉魯肽的減重效果與基線肥胖程度有關，基線BMI越大，利拉魯肽降低體重越多。利拉魯肽降低體重主要減少脂肪組織，尤其是內臟脂肪。利拉魯肽顯著減小患者的腰圍，且與安慰劑和格列美脲相比具有顯著的統計學差異。治療26周的薈萃分析顯示，利拉魯肽降低腰圍的作用與基線腰圍水平相關。基線腰圍越大，利拉魯肽降低腰圍就越多。利拉魯肽（3毫克/次）已經在美國被批准用作減肥藥。由於這些優勢，2013年美國的糖尿病防治指南就特別強調要關注2型糖尿病患者的肥胖和超重，在減重減腰圍方面具有優勢的GLP-1受體激動劑就成為僅次於二甲雙胍的優先用藥。
基於GLP-1受體激動劑安全有效降糖、減重，還有輕度降壓、調脂和改善脂肪肝的作用，2019年美國糖尿病學會發布的糖尿病診療標準指出，對於合併多種心血管危險因素的2型糖尿病患者，經過單用二甲雙胍而血糖控制不滿意的患者，降糖藥物選擇方面首選GLP-1受體激動劑和SGLT-2抑制劑。有研究顯示，GLP-1受體激動劑有可能延緩糖尿病腎病進展。
因此，這類藥物特別適合糖尿病合併肥胖、高血壓、血脂異常、脂肪肝以及蛋白尿的患者，尤其是那些飲食控制困難、嚴重肥胖、容易發生低血糖、食慾亢進的中青年患者。
這方面我有治療非常成功的案例。我的患者中，利拉魯肽結合飲食控制和運動，體重減輕達5~8公斤的不是個別，有2位體重在100公斤以上的青年患者，用這類藥物治療3~6個月後，體重下降了20多公斤。而且，不僅是體重下降、血糖控制明顯好轉，脂肪肝明顯減輕，尿中白蛋白量也明顯下降。有1位青年患者，經過明顯減重後，降糖藥也停用了，血糖保持正常。不過，我再次強調，這不僅僅是藥物的作用，而是藥物和生活方式改變共同的效應。
我這裡以利拉魯肽舉例，這是來自我的教學與臨床實踐。實際上，這類藥物都有這方面的類效用，即降糖、減重、調脂等有利於減少心血管危險因素或心血管事件率的作用，但在其作用的不同程度上有所差異。2019美國糖尿病學會有關糖尿病與心血管疾病的聯合學術專場會議，心血管專家發言介紹，利拉魯肽、阿必魯肽和索馬魯肽在心血管高危糖尿病患者的心血管事件率方面達到了有統計學意義的下降。
不過，我再次提醒各位糖友。藥物是控制糖尿病和降低心血管風險性的有效武器，但藥物的作用絕對不是萬能的。任何降糖、減重、糾正血脂異常和改善脂肪肝等，藥物的這些作用都是建立在患者堅持健康的生活方式的基礎上。尤其是減重、糾正血脂異常，患者的控制飲食和適當運動非常重要。
但是，沒有GLP-1受體激動劑這類抑制食慾的藥物，2型糖尿病患者，尤其是中青年肥胖患者，控制飲食非常困難，因為這些患者往往合併嚴重的高胰島素血癥，他們食慾特好，控制飲食特別困難，稍稍吃飯晚了或吃少了，就飢餓難忍。而且，一旦飢餓難忍，往往飢不擇食，就吃多了。GLP-1受體激動劑這類藥物恰恰能抑制食慾，使患者不吃飯少吃飯也不感到飢餓。這類藥的副作用就是反酸、飽脹感、噁心，嚴重的還有嘔吐和不想吃飯。我的一位青年肥胖的糖尿病患者告訴我，以往他也試圖減肥，但多次減肥多次不成功。因為只要一吃少，就會發生低血糖，就飢餓難忍，無法忍受，必須進食。結果就無法減肥。自從他用了利拉魯肽或度拉糖肽後，即使一天不進食，也不會有飢餓感。於是，減肥就相對容易了。
GLP-1受體激動劑的這些副作用往往在開始治療的頭1~2周更為明顯，在藥物劑量增大後更為明顯，大多數患者能夠耐受這類副作用，而且隨著用藥時間的延長，副作用會消失或減輕。同時，患者不再發生飢餓感。
當然，任何藥物的療效都有例外。臨床上，確實見到有少部分患者（大約10%~20%），即使用了GLP-1受體激動劑，確實降糖了，但體重沒有明顯下降，食慾也沒有明顯的抑制。這種情況下，降糖依然有效。
GLP-1受體激動劑還有一個優點是可以與不同的口服降糖藥合用，聯合應用會增強降糖效果。這類藥物可以改善胰島素敏感性和減輕胰島素抵抗。利拉魯肽與胰島素合用，如果胰島素不及時減量，就容易發生低血糖，患者應該在醫生指導下，加強血糖監測和及時減少胰島素用量。
（圖片源自網絡）
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