1864年，在太平天國、捻軍和陝甘回民起義的影響下，新疆也爆發了大規模農民起義。短短几個月的時間，除巴里坤一地外，新疆全部陷入義軍之手。
不過新疆各地封建主趁亂混入義軍隊伍，他們利用自己在民族和宗教上的特殊影響力，逐步篡奪了領導權。農民起義很快演變成封建地主之間的互相攻伐。
1864年夏天，喀什噶爾附近的回民聯合柯爾克孜人進攻喀什噶爾的回城和漢城時，遭到清軍和維吾爾百姓的強力抵抗，回民封建主金相印便向中亞浩罕國乞師。
浩罕國是金帳汗國的烏茲別克人南遷後建立的國家，長期受到準噶爾蒙古的壓迫。準噶爾之亂後，浩罕國曾短暫臣服於清朝，但因覬覦新疆領土，很快與清朝交惡。
浩罕國長期收容大小和卓後裔，19世紀新疆的每一次叛亂背後都有浩罕國的影子。不過這一次浩罕國卻顯得力不從心了，因為沙俄已經大兵壓境了。
浩罕國都城塔什干已失，僅剩安集延一地苟延殘喘，但浩罕國王公仍不遠放棄染指新疆的機會，於是派阿古柏護送和卓後裔布素魯克重返新疆，企圖建立“葉爾羌汗國”。
阿古柏是浩罕國出了名的陰謀家，雖然出發時僅有6個人，但他毫不畏懼，因為他手握和卓後裔的王牌。阿古柏以宗教的名義沿途不斷糾集人馬，走到喀什噶爾郊外時隊伍已頗具規模。
當時新疆南部有幾支互不統屬的勢力，這為阿古柏在喀什噶爾立足提供了機會。很快浩罕宮廷內發生政變，近萬名安集延殘兵流亡喀什噶爾，投入阿古柏懷抱。
安集延人以能征善戰著稱，據說“四十名回兵頂不上一個安集延”，所以他們的到來讓阿古柏勢力大振。不過阿古柏也接到一條噩耗，那就是浩罕國正式被俄國兼併。這既斷了阿古柏的退路，也加強了阿古柏侵佔新疆的決心。
阿古柏第一步就是軟禁布素魯克，加強了內部控制，之後就是不擇手段地佔領新疆。為了保護安集延士兵，阿古柏作戰時常讓百姓打頭陣。佔領和田後，為了排除異己，進行了長達一個月的屠城，五萬多百姓慘遭屠戮。
佔領新疆南部後，阿古柏迫不及待地自封“洪福之王”，悍然宣佈建立“哲德沙爾”國。接下來他又大肆擴軍，著手進攻新疆北部。
阿古柏分兩路北侵，一路進攻吐魯番，一路攻打托克孫。由於守將叛變，阿古柏一路打到烏魯木齊，至此，清政府在新疆的統治幾乎瓦解。
阿古柏雖然號稱擁兵百萬，但維持其統治核心的只有萬餘名安集延軍人。為了安撫他們，阿古柏實行落後的軍事采邑制度。軍官按照不同級別領有相應的采邑，采邑內各族人民都是他的農奴，任其剝削與奴役。阿古柏自己也是過著妻妾百人，奴隸三千的奢靡生活。
阿古柏侵佔新疆也引起了清廷的重視，最終左宗棠戰勝李鴻章，任命劉錦棠掛帥揮師西征。阿古柏的崛起是佔了封建主內訌的便宜，又加之其統治殘暴，清軍進入新疆後“數月之內轉戰千里”，連克數城幾乎沒有遇到強烈抵抗。
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