首先,我們先認識一下什麼是腫瘤微環境?
什麼是腫瘤基質
1
細胞外基質:協助腫瘤轉移的"幫手"
細胞外基質由基底膜和間質ECM組成,是腫瘤轉移的重要組織屏障。
惡性腫瘤的侵襲與轉移是一個動態並連續的過程。腫瘤細胞首先從原發部位脫離,侵入到細胞外基質,與基底膜與間質ECM中的一些分子粘附,激活細胞合成、分泌各種降解酶類,協助腫瘤細胞穿過細胞外基質進入血液循環,經過“漫長的旅途”到達繼發部位,形成轉移灶。
2
成纖維細胞:腫瘤的“好夥伴”
腫瘤微環境中的基質成纖維細胞也被稱為腫瘤相關成纖維細胞(CAF),是一種激活形式的成纖維細胞。腫瘤相關成纖維細胞與細胞外基質交互調控,協同發揮功能,
不僅影響腫瘤的發生與腫瘤幹細胞,而且影響腫瘤的發展、預轉移微環境的建立與腫瘤轉移;不僅直接調控腫瘤細胞的增殖、遷移與侵襲,而且通過影響腫瘤血管新生、炎性微環境間接調控腫瘤的發展與轉移[4]。3
間充質基質細胞
間充質基質細胞能夠粘附於細胞表面,分化成成骨細胞、軟骨細胞及脂肪細胞,並表達細胞表面標誌物。間充質基質細胞存在於許多組織的基質中,並通過血管進行系統性遷移。主要的功能是調節免疫反應並促進組織再生,並是骨骼和關節中成骨細胞和軟骨細胞的來源。
腫瘤病灶由腫瘤細胞和周圍基質細胞組成。雖然腫瘤發生、癌症進展及癌症轉移受細胞自發性遺傳和表觀遺傳變化的強烈影響,但腫瘤與基質的相互作用也不容忽視。需要明確的是,腫瘤基質並不總是促進腫瘤,在某些情況下,基質對腫瘤也有抑制作用。可以把腫瘤想象成一個生態系統,腫瘤微環境中的基質細胞與癌細胞發生動態相互作用,競爭或合作,從而抑制或促進腫瘤進一步的發展。
限制藥物“進入”
A 擋住
形成藥物不能擴散通過的細胞外基質屏障。
B 消滅
促進基質細胞色素P450(CYP)介導的藥物降解。
C 施壓
增加阻止藥物進入腫瘤的間質壓力。
化療耐藥
化療誘發的腫瘤微環境DNA損傷會引起基質細胞的應激反應,為了適應這種變化,基質細胞會分泌許多因子促進癌細胞的存活、增殖、侵襲及轉移。此外,化療還可能導致未激活的成纖維細胞發展為腫瘤相關成纖維細胞,分泌促進幹細胞表型的因子。
放療耐受
大約50%的癌症患者會接受放療,這與化療一樣會導致DNA損傷。
與組織創傷或損傷類似,放療還會造成纖維化,導致基質細胞和細胞外基質的存活及數量擴大,促進癌細胞的存活和放療耐受,並提供刺激癌細胞增殖和侵襲的信號。
此外,受到輻照的成纖維細胞還會增加分泌化學抗性因子的能力[5]。
貝伐單抗是一種靶向血管內皮生長因子A(VEGFA)的抗體。在肺腺癌患者中,接受貝伐單抗的患者腫瘤中成纖維細胞的數量要高於未接受貝伐單抗的患者。
在前列腺癌中,基質中雄激素受體(AR)的表達降低導致對於雄激素剝奪療法的耐藥。值得注意的是,基質中雄激素受體的表達隨前列腺癌的進展而降低,並且與患者的上皮細胞增殖增加和預後不良有關。
在乳腺癌中,基質促進癌細胞中雌激素受體(ER)表達下降,同樣導致對於激素療法的耐藥。
對於前列腺癌和乳腺癌來說,基質可能具有重要的臨床相關作用,但仍需要進一步研究。
隨著對於癌症研究的進一步深入,相信人類總有一天可以戰勝癌症,讓癌症成為歷史。
參考文獻:
[1] Valkenburg K C, de Groot A E, Pienta K J. Targeting the tumour stroma to improve cancer therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018: 1.
[2] Lambert A W, Pattabiraman D R, Weinberg R A. Emerging Biological Principles of Metastasis.[J]. Cell, 2017, 168(4):670.
[3] https://www.nature.com/articles/s41568-018-0006-7
[4] 高媛, 武越歆, 韓瑩瑩,等. 細胞外基質與腫瘤相關成纖維細胞[J]. 生物化學與生物物理進展, 2017, 44(8):660-671.
[5] Chargari C, Clemenson C, Martins I, et al. Understanding the functions of tumor stroma in resistance to ionizing radiation: emerging targets for pharmacological modulation[J]. Drug Resistance Updates, 2013, 16(1-2):10-21.
閱讀更多 癌症前沿 的文章