穀氨酸鹽是中樞神經系統的主要興奮性傳導物質，在神經網絡的正常功能和興奮性中起著至關重要的作用。它作用於多種受體，大致分為離子型（包括NMDAR、AMPAR等）和代謝型。離子型受體主要存在於突觸後膜上，而代謝型受體在神經元和神經膠質細胞中均發現有表達。
這兩種受體亞型的差異性空間定位可能促進了受體的差異性激活，與從突觸前間隙釋放的穀氨酸的量成比例。囊泡穀氨酸受體（VGluTs），分為VGluT1和VGluT2，存在於突觸前神經元中，對於維持囊泡穀氨酸濃度至關重要。
研究表明，穀氨酸能功能障礙與Aβ暴露之間存在關聯，而Aβ暴露與NMDAR和AMPAR的胞吞作用有關。本研究觀察了注射Aβ蛋白對小鼠海馬特定區域內穀氨酸受體和轉運蛋白表達的影響，並量化了穀氨酸能系統成分發生的改變，同時觀察了動物在受到Aβ急性暴露後的行為學反應。
Aβ注射3天后AMPA受體亞基的表達
與先前的研究結果不同，在注射Aβ1–42三天後，小鼠海馬三個區域中AMPA受體的兩個主要亞基（GluA1和GluA2）表達均未見明顯變化。研究者據此提出了Aβ在急性環境中的另一個可能作用：在疾病早期，Aβ通過對內在分子（例如CaMKII和PKA）的增強和相互作用，能夠穩定並增加突觸位點GluA1受體亞單位的表達。AMPAR表達的快速增加可能是對神經毒性暴露的瞬間急性反應的表現，隨後進入繼發性慢性期，通過一系列Aβ驅動機制（包括但不限於泛素化、去磷酸化和內吞作用）導致AMPAR表面表達減少。
圖1. Aβ1-42注射3天后小鼠海馬GluA1的表達
Aβ注射3天后NMDA受體亞基的表達
Aβ注射3天后，GluN1受體亞基表達水平有不同程度的升高（尤其在CA3區的不同層面）。此外，與NC小鼠對比，注射ACSF的小鼠也可觀察到表達改變。與在AMPAR亞基中觀察到的結果相似，然而，大多數最新文獻表明Aβ的主要抑制作用是對突觸活性的影響，以及對NMDAR的泛素化和內在化作用。NMDAR GluN1亞基是所有功能性NMDAR的重要組成部分，因此其表達程度或可以代表突觸位點上NMDAR的數量。
圖2. Aβ1-42注射3天后小鼠海馬GluN1的表達
Aβ注射3天后囊泡穀氨酸轉運蛋白的表達
小鼠海馬體內VGluT1和VGluT2轉運蛋白表達僅發生微小變化，這說明了囊泡穀氨酸轉運系統的穩健性，作者推測其他研究所指出的囊泡穀氨酸轉運蛋白的變化可能是長時間暴露於Aβ的結果。
Aβ1-42 誘導的認知變化
此外，在Y迷宮測試中，側腦室注射Aβ1–42的小鼠表現出顯著的空間記憶障礙，但未見明顯的非空間記憶功能缺陷，這與先前的轉基因AD小鼠模型的發現一致，這些模型僅在長期暴露於Aβ之後才顯示出此類損傷。
圖3. 新物體識別試驗結果
總結
這項研究提供了Aβ1–42對小鼠海馬記憶功能和穀氨酸能系統成分表達的急性和局灶性作用的證據。重要的是，儘管穀氨酸能系統對於早期Aβ1–42誘導的神經毒性具有相對較強的抵抗能力，但即使是特異性受體亞基和轉運蛋白表達的微小變化也可能導致重大的病理生理結果。因此，對於穀氨酸能具體是如何應對Aβ刺激的，仍值得繼續深入研究。
評估穀氨酸能信號傳導相關的基因表達或其他標誌物，如突觸後密度蛋白等，可能是未來研究的重點，以加深對Aβ蛋白對穀氨酸能改變的認識，併為引起認知缺陷的疾病機制提供更多信息。
參考文獻：
YEUNG J H Y, PALPAGAMA T H, TATE W P, et al. The Acute Effects of Amyloid-Beta1-42 on Glutamatergic Receptor and Transporter Expression in the Mouse Hippocampus [J]. Frontiers in neuroscience, 2019, 13,1427.
編譯作者：樂行僧 (Brainnews創作團隊)
校審：Victoria, Simon (Brainnews編輯部)
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