RSV疫苗走了近60年還在路上，COVID-19疫苗呢？

Vaccine

本文將主要回顧RSV疫苗近60年的研發歷程，COVID-19和RSV同屬單鏈RNA病毒，兩者感染的後果又皆是病毒性肺炎，RSV疫苗的研發也許會給我們帶來一些啟示。本篇之後，《研發客》將繼續撰文介紹

這一與研發成敗休慼相關的關鍵問題，以期為讀者呈現相對完整的COVID-19疫苗研發現狀。

悲劇悄然降臨

RSV發現於1957年，此後不久疫苗研發即啟動。全球首個進入臨床研究的產品是輝瑞的RSV福爾馬林滅活疫苗，那時疫苗製備的常規手段即減活或滅活，麻疹、小兒麻痺症等疫苗都在同一時代被成功開發，所以RSV滅活疫苗的臨床研究並未受到特別關注。

然而，這一次卻是厄運降臨。這個疫苗不但沒有對接種者產生保護，反而出現了疾病增強作用（ERD，disease enhancement，即接種疫苗反而導致接種人群對下一次感染或其它病毒的感染更為敏感）

而這一停就是將近50年，直到最近才部分弄明白，疾病增強的可能原因是疫苗激活了TH2-CD4⁺T細胞，從而導致相關細胞因子介導肺炎的發生，且這一現象尤其容易在嬰幼兒中發生；同時研究人員進一步發現，該滅活疫苗並不能誘導產生足夠的中和抗體對接種者起保護作用。這些都註定了上世紀60年代的RSV滅活疫苗只能以失敗告終。

打擊接二連三

上述ERD機理的闡明以及疫苗製備技術的進步在新世紀重新點燃了各界對RSV疫苗的研發熱情，甚至這一產品賽道如今變得有些擁擠。GSK、楊森等跨國製藥巨頭，以及Novavax、MedImmune等生物技術公司紛紛加入研發隊列，國內公司艾棣維欣生物、華南疫苗等亦上馬同類項目。

豐富的新型疫苗製備手段如亞單位疫苗、病毒載體疫苗、核酸疫苗以及不同類型的佐劑都被引入RSV疫苗的開發，亦有研究機構對誘導機體產生免疫的抗原作結構改造。同時研發人員逐漸總結出了RSV疫苗篩選的多個重要免疫評判指標，包括能夠讓機體產生足夠的中和抗體，有效激活CD8⁺T細胞，不激活TH2-CD4⁺T細胞等，由此RSV亞單位疫苗和病毒載體疫苗被寄予厚望。

亞單位疫苗由於技術相對成熟，相關產品的臨床研究率先啟動，病毒表面的F糖蛋白因具有特異性抗原決定簇，被作為疫苗研發的重要靶點。這一蛋白有兩個構相，與宿主細胞融合前的pre-F構相和融合後的post-F構相，其中pre-F很不穩定，研發的難題也因此產生。雖然亞單位疫苗的臨床研究至今未出現嚴重的不良反應，但早期開發產品在保護力方面傳來的壞消息不斷。

Novavax是新一輪RSV疫苗研發的先鋒隊，其研發的RSV F蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax）選擇攜帶的抗原是相對穩定的post-F，根據Clinicaltrials.gov上查找到的數據，從2010年至今Novavax共啟動了11項臨床研究，受試者包括老人、孕婦、年輕女性和2~6週歲的兒童等。

該疫苗在1600名老年人參與的II期研究中大獲成功，Novavax的市值也一度被狂熱的投資人捧至22億美元。但這一成功沒有延續到III期結束，2016年9月公司宣佈針對11,856 名60歲及以上老年人的III期臨床試驗失敗，結果未抵達主次要臨床終點。當時有媒體報道稱其為2016年最大的臨床研究悲劇事件，公司市值當即縮水80%僅剩3億美元，並引發部分裁員。

同時，Novavax仍寄予希望的通過孕晚期婦女接種保護嬰幼兒的研究也未取得陽性結果。因為蛋白重組納米顆粒疫苗依然存在滅活疫苗類似的ERD風險，Novavax針對嬰幼兒接種採用的是曲線救國策略，讓母親產生抗體並通過胎盤傳遞給胎兒。2019年2月28日，Novavax再度宣佈該疫苗在孕婦中的研究未抵達主要終點，這項共有4,600名孕婦參與為期四年的研究，結果仍未能如願。

此外，還有MedImmune的MEDI-7510也選擇post-F作為疫苗抗原，不同的是其在疫苗中加入了吡喃葡萄糖脂質A作為佐劑，該產品的研究也已於2016年11月宣告終止。針對post-F蛋白構像的疫苗研發黑雲籠罩。

而基於pre-F開發的同類型疫苗也是前景黯淡。GSK旗下產品GSK3003891A選擇pre-F作為抗原，但由於pre-F的結構不穩定，在完成I期臨床研究取得初步結果後，II期研究開展不久就於2017年宣佈終止。

曙光初現

不過最近的這一系列失敗並沒有阻擋研發繼續的腳步。為了解決Pre-F結構不穩定的問題，Barney Graham等人對該蛋白結構進行了改造，在增加穩定性的同時保留F蛋白pre-F 構象的中和敏感性表位，研發出了RSV F DS-Cav1（VRC317）疫苗。

2019年8月德克薩斯大學公告，在40名受試者參與的I期臨床研究中，中期分析顯示出早期的希望，VRC317疫苗產生的中和抗體可以持續數月。2019年Science雜誌發表的文章也顯示，VRC317引起的RSV中和抗體增加幅度超過自然感染的10倍。預測該項I期研究會在2020年公佈最終結果。

此外，新一代疫苗開發技術——病毒載體疫苗被認為可能破解嬰幼兒RSV疫苗研發這一黑洞。已有的研究提示病毒載體疫苗產生ERD的可能性較小，且就其機理而言，此類型疫苗能夠同時激活細胞免疫和體液免疫，這兩點對於適用於嬰幼兒的RSV疫苗開發皆為有利因素。且病毒載體可以同時攜帶多個引發免疫反應的抗原表達基因，不僅侷限於F蛋白，增強免疫效果。

GSK重塑了其RSV疫苗產品線，將重點轉移到黑猩猩腺病毒載體疫苗ChAd155-RSV（GSK3389245A）開發上，該疫苗已在成人上完成了I期的安全性研究，在2019年底開始1歲以內嬰幼兒的安全性和有效性的探索。

另一種由楊森公司研發的人腺病毒載體疫苗Ad26.RSV.preF（FA2）也正在老年人及嬰幼兒中開展臨床試驗。鑑於疫苗在老年人II期研究中取得的積極結果，2019年9月3日，FDA授予其高級疫苗突破性藥物資格（BTD）認定，用於60歲及以上老年人群預防RSV介導的下呼吸道疾病。

到此，RSV疫苗研發曙光初現，但仍難言未來一片坦途。2019年12月，FDA才批准全球首個病毒載體疫苗——默沙東的埃博拉疫苗上市，從默沙東2014年獲得該疫苗研發授權算起，前後經過了6年，若從疫苗開發之初算起已超過10年。由此樂觀估計，在研的RSV疫苗距離上市估計也還要數年的時間。

後記

RSV疫苗在近60年的研發歷程中對各類疫苗技術進行了充分嘗試，並藉此對疫苗在人體中產生的免疫應答作了大量的研究，雖還遺留不少待解之謎，但其留下的教訓及經驗對於現今新冠病毒疫苗研發仍有一定借鑑作用，提示我們疫苗研發過程可能會遇到的挑戰，以及哪些方法有助於化解危機。

當前全球新冠病毒疫苗研發正快速啟動，國內公司康希諾、斯微生物、艾博生物都有產品進入臨床前研究階段，國外如Moderna、GSK等公司也在積極參與，疫苗的研發方向包括滅活疫苗、亞單位疫苗、病毒載體疫苗和核酸疫苗等多種形式。

而各種製備方法的新冠疫苗能否產生足夠的中和抗體，疫苗的保護力如何，針對不同人群尤其是嬰幼兒是否應當設計不同的疫苗？疫苗的靶點如何選擇？疫情可能爆發後不久即消失，研究的臨床終點要如何設置？這些都曾是RSV疫苗研發踩過的泥坑，現在我們對新冠病毒還知之甚少，每一步都只能謹慎地摸著石頭過河。

國內外都對疫苗的問世懷著迫切的心情，但科學和倫理在疫苗研發過程中同樣是無法繞開的話題，需要留給研發一些時間，60年前兩個嬰兒的夭折不應被輕易遺忘。

我們將在下一篇文章中嘗試彙總新冠病毒疫苗研發的國內外進展。

總第987期

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