隨著年齡的增加，小膠質細胞逐漸激活，並似乎伴隨著功能失調，遺傳學研究已將小膠質與越來越多的神經退行性疾病的發病機制聯繫起來。來自斯坦福大學的Tony Wyss-Coray教授團隊在小鼠和人的腦中發現，隨著大腦的衰老，小膠質細胞中脂滴顯著堆積。這些細胞命名為

Unbiased CRISPR–Cas9篩選確定了脂滴形成的遺傳修飾因子，更有意思的是，這些基因中的幾種的變體，包括前顆粒蛋白（GRN），是人類神經退行性疾病的常染色體顯性形式的產生原因。因此，Tony Wyss-Coray教授提出LDAM可能導致了年齡相關和遺傳形式的神經退行性變。

小膠質細胞是中樞神經系統的免疫細胞，在維持腦穩態中起著關鍵作用。在衰老和神經退行性疾病腦內，小膠質細胞穩態失衡，並出現嚴重的功能損傷，例如促炎細胞因子增加、活性氧（ROS）增加以及溶酶體沉積功能障礙，導致吞噬功能受損。

100多年前，Alois Alzheimer第一次觀察到痴呆症患者大腦中存在許多脂質積累的小膠質細胞。儘管在這之後多項研究證實了這種現象，然而並未得到重視。直到1970年發現脂質積累和細胞免疫的關係後，這一問題才重獲關注。總的來說，脂滴已是公認的外周炎症指標，並且在腦衰老和疾病的條件下發現了神經膠質中的脂滴。對於體內小膠質細胞中脂滴的形成和作用，以及它們是否在神經炎症、腦衰老或神經退行性病變中起作用，人們所知甚少。

Tony Wyss-Coray教授團隊發現了一種新的狀態，即小膠質細胞在衰老大腦中聚集脂滴（lipid-droplet-accumulating microglia，LDAM）。在衰老過程中，這些LDAM表現出獨特的轉錄特徵，存在吞噬功能缺陷，產生更高水平的ROS，並釋放促炎細胞因子。這些小膠質細胞的變化可能在老年性神經炎症、腦結構和功能損傷中起重要作用。

圖1：衰老大腦內的小膠質細胞聚集脂滴。小鼠海馬染色為BODIPY（脂滴）和TMEM119（小膠質細胞）。最右邊顯示了BODIPY+ TMEM119+小膠質細胞的三維重建。箭頭表示脂滴。

是什麼導致LDAM中脂滴的形成？細胞外脂質濃度升高、炎症、ROS升高和細胞內代謝變化，均可形成脂滴。有趣的是，該研究發現LPS引起腦內的急性炎症反應可導致脂滴的形成。關於ROS是否是脂滴形成的原因或結果尚無定論。

RNA-seq分析顯示，ADRB1和ADRB2這兩種脂降解關鍵酶在LDAM中顯著下調，因此缺乏遊離脂肪酸可能是吞噬功能受損的潛在原因。此外，LDAM含有大量的功能失調的溶酶體與脂滴緊密接觸。

圖2：LDAM中差異表達的ROS產生相關基因的通路圖

利用CRISPR-Cas9聯合靶向篩選，該團隊鑑定了SLC33A1、SNX17、VPS35、CLN3、NPC2和Grn基因，這些基因具有導致常染色體顯性遺傳形式的神經退行性病變的變異，它們是小膠質細胞脂滴形成的遺傳調節因子。人Grn基因的功能喪失突變會引起額顳痴呆（FTD），導致體內小膠質細胞中脂滴的嚴重積累。

圖3：CRISPR–Cas9篩選確定與神經退行性病變相關的基因為脂滴形成的遺傳調控因子。火山圖中相關的基因以藍色和黃色突出顯示。

該團隊進一步驗證LDAM在FTD模型Grn-/-小鼠中的積累。FTD以嚴重慢性神經炎症為特徵，神經炎症引起了LDAM的形成。除了炎症，LDAM中與脂肪酸β-氧化途徑相關的基因顯著上調。RNA-seq分析顯示，與代謝相關的途徑顯著富集。Grn-/-小鼠體內富含脂滴的小膠質細胞顯示出與LDAM相似的轉錄組特徵和功能損傷。

圖4: 火山圖顯示Grn-/-小鼠高LD與低LD小膠質細胞中差異表達的基因，LDAM基因以綠色突出顯示。EnrichR分析高LD和低LD小膠質細胞之間差異調節的基因相關通路

總的來說，這篇文章發現LDAM是一種新的小膠質細胞狀態，在衰老的大腦中具有獨特的轉錄特徵和功能障礙，並且在慢性神經炎症的Grn-/-小鼠模型和LPS誘導的急性炎症模型中得到了驗證。脂滴乾擾吞噬作用的確切機制是什麼。代謝變化在多大程度上參與了衰老過程中小膠質細胞脂滴的形成尚待證實。

未來的研究將揭示LDAM是否是神經炎症的共同特徵，以及它們是否在神經退行性疾病中起作用。此外，LDAM狀態的特異性動力學以及衰老和疾病中不同小膠質細胞狀態之間的可能轉換仍有待研究。在未來，靶向LDAM可能成為潛在的藥物治療方法，通過減少神經炎症，在衰老和神經退行性病變狀態下恢復腦內穩態，以改善認知功能。

參考文獻：見文中圖片

作者信息

編譯作者： Victoria（brainnews創作團隊）

校審： Simon（brainnews編輯部）

閱讀更多 brainnews 的文章

關鍵字: 遺傳 中脂滴 衰老