随着年龄的增加，小胶质细胞逐渐激活，并似乎伴随着功能失调，遗传学研究已将小胶质与越来越多的神经退行性疾病的发病机制联系起来。来自斯坦福大学的Tony Wyss-Coray教授团队在小鼠和人的脑中发现，随着大脑的衰老，小胶质细胞中脂滴显著堆积。这些细胞命名为

Unbiased CRISPR–Cas9筛选确定了脂滴形成的遗传修饰因子，更有意思的是，这些基因中的几种的变体，包括前颗粒蛋白（GRN），是人类神经退行性疾病的常染色体显性形式的产生原因。因此，Tony Wyss-Coray教授提出LDAM可能导致了年龄相关和遗传形式的神经退行性变。

小胶质细胞是中枢神经系统的免疫细胞，在维持脑稳态中起着关键作用。在衰老和神经退行性疾病脑内，小胶质细胞稳态失衡，并出现严重的功能损伤，例如促炎细胞因子增加、活性氧（ROS）增加以及溶酶体沉积功能障碍，导致吞噬功能受损。

100多年前，Alois Alzheimer第一次观察到痴呆症患者大脑中存在许多脂质积累的小胶质细胞。尽管在这之后多项研究证实了这种现象，然而并未得到重视。直到1970年发现脂质积累和细胞免疫的关系后，这一问题才重获关注。总的来说，脂滴已是公认的外周炎症指标，并且在脑衰老和疾病的条件下发现了神经胶质中的脂滴。对于体内小胶质细胞中脂滴的形成和作用，以及它们是否在神经炎症、脑衰老或神经退行性病变中起作用，人们所知甚少。

Tony Wyss-Coray教授团队发现了一种新的状态，即小胶质细胞在衰老大脑中聚集脂滴（lipid-droplet-accumulating microglia，LDAM）。在衰老过程中，这些LDAM表现出独特的转录特征，存在吞噬功能缺陷，产生更高水平的ROS，并释放促炎细胞因子。这些小胶质细胞的变化可能在老年性神经炎症、脑结构和功能损伤中起重要作用。

图1：衰老大脑内的小胶质细胞聚集脂滴。小鼠海马染色为BODIPY（脂滴）和TMEM119（小胶质细胞）。最右边显示了BODIPY+ TMEM119+小胶质细胞的三维重建。箭头表示脂滴。

是什么导致LDAM中脂滴的形成？细胞外脂质浓度升高、炎症、ROS升高和细胞内代谢变化，均可形成脂滴。有趣的是，该研究发现LPS引起脑内的急性炎症反应可导致脂滴的形成。关于ROS是否是脂滴形成的原因或结果尚无定论。

RNA-seq分析显示，ADRB1和ADRB2这两种脂降解关键酶在LDAM中显著下调，因此缺乏游离脂肪酸可能是吞噬功能受损的潜在原因。此外，LDAM含有大量的功能失调的溶酶体与脂滴紧密接触。

图2：LDAM中差异表达的ROS产生相关基因的通路图

利用CRISPR-Cas9联合靶向筛选，该团队鉴定了SLC33A1、SNX17、VPS35、CLN3、NPC2和Grn基因，这些基因具有导致常染色体显性遗传形式的神经退行性病变的变异，它们是小胶质细胞脂滴形成的遗传调节因子。人Grn基因的功能丧失突变会引起额颞痴呆（FTD），导致体内小胶质细胞中脂滴的严重积累。

图3：CRISPR–Cas9筛选确定与神经退行性病变相关的基因为脂滴形成的遗传调控因子。火山图中相关的基因以蓝色和黄色突出显示。

该团队进一步验证LDAM在FTD模型Grn-/-小鼠中的积累。FTD以严重慢性神经炎症为特征，神经炎症引起了LDAM的形成。除了炎症，LDAM中与脂肪酸β-氧化途径相关的基因显著上调。RNA-seq分析显示，与代谢相关的途径显著富集。Grn-/-小鼠体内富含脂滴的小胶质细胞显示出与LDAM相似的转录组特征和功能损伤。

图4: 火山图显示Grn-/-小鼠高LD与低LD小胶质细胞中差异表达的基因，LDAM基因以绿色突出显示。EnrichR分析高LD和低LD小胶质细胞之间差异调节的基因相关通路

总的来说，这篇文章发现LDAM是一种新的小胶质细胞状态，在衰老的大脑中具有独特的转录特征和功能障碍，并且在慢性神经炎症的Grn-/-小鼠模型和LPS诱导的急性炎症模型中得到了验证。脂滴干扰吞噬作用的确切机制是什么。代谢变化在多大程度上参与了衰老过程中小胶质细胞脂滴的形成尚待证实。

未来的研究将揭示LDAM是否是神经炎症的共同特征，以及它们是否在神经退行性疾病中起作用。此外，LDAM状态的特异性动力学以及衰老和疾病中不同小胶质细胞状态之间的可能转换仍有待研究。在未来，靶向LDAM可能成为潜在的药物治疗方法，通过减少神经炎症，在衰老和神经退行性病变状态下恢复脑内稳态，以改善认知功能。

参考文献：见文中图片

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编译作者： Victoria（brainnews创作团队）

校审： Simon（brainnews编辑部）

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關鍵字: 遗传 中脂滴 衰老