東漢末年由於傷寒流行，一些方士便以符水方術為人治病，道教迅速傳播，貴族信奉佛教逐步成為潮流。公元183年，張角、張梁、張寶三兄弟趁大疫流行，以妖術教授，立太平道，咒符水以為人療病，民眾神信之。十餘年間，徒眾數十萬。隨後，他們發起著名的黃巾起義。
三國時期的赤壁之戰在中國婦孺皆知，然而瘟疫在這場戰爭中的作用卻很少有人知曉。《三國志-魏書-武帝紀第一》中明確記載了曹軍的真正敗因“公至赤壁，與備戰，不利。於是大疫，吏士多死者，乃引軍還。”也就是說，曹軍在赤壁之戰中吃了敗仗不假，但並沒有因此導致一敗塗地，真正迫使曹軍敗走的原因是“大疫”。至於華容道捉放曹之類的情節，純屬小說家的文學創作了。
明朝亡於天災的說法，是現代明史研究者普遍認同的觀點。儘管“小冰河期”的乾冷氣候和頻發的旱災，助推了明朝的衰亡過程，但鼠疫卻在明朝的最後時刻砍出了最關鍵的一刀。明末鼠疫發生於1633年的山西，並於1641年蔓延到北京周邊地區。1643年底，更恐怖的事情發生了，傳播力和殺傷力更強的肺鼠疫逐漸取代了腺鼠疫。1644年春，鼠疫在北京達到流行高峰，累計已造成北京20-30%的人口死亡，出現了“人鬼錯雜，日暮人不敢行”的人間地獄景象。就在此時，李闖王大軍撞上大運，輕而易舉地攻陷了這座原本城防堅固、防衛森嚴的帝都。然而當志得意滿的李自成坐在皇帝的寶座上之時，瘟疫的幽靈已經滲入到他的大軍之中。結果，一貫作戰頑強驍勇的大順農民軍，在鼠疫的侵襲下竟然短時間內戰鬥力大減，慘敗於多爾袞和吳三桂的聯軍，使北京城在短短一個多月就更換了兩次主人。
1855年始於中國雲南省的一場重大鼠疫。先從雲南傳入貴州、廣州、香港、福州、廈門等地後，這些地方死亡人數就達10萬多人。單在印度和中國，就有超過1200萬人的人死於這場鼠疫。
東北鼠疫，又稱1910年鼠疫事件，指的是1910年10月25日，滿洲里首發鼠疫，11月8日即傳至北滿中心哈爾濱。之後疫情如江河決堤般蔓延開來，不僅橫掃東北平原，而且波及河北、山東等地。這場鼠疫被稱作“20世紀世界上最嚴重的一次流行性鼠疫”，捲走了6萬餘人的性命。
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